2019年11月15日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布：中國(guó)企業(yè)百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗癌新藥“澤布替尼”，以“突破性療法”的身份，“優(yōu)先審評(píng)”獲準(zhǔn)上市！由此，澤布替尼成為第一個(gè)在美獲批上市的中國(guó)本土自主研發(fā)抗癌新藥，改寫了中國(guó)抗癌藥“只進(jìn)不出”的歷史。這是全球癌癥患者的福音，也是中國(guó)新藥研發(fā)的里程碑。 

　　澤布替尼從立項(xiàng)到首例患者給藥僅花了2年出頭的時(shí)間，上海光源生物大分子晶體學(xué)線站（BL17U1）為該藥物研發(fā)贏得了寶貴先機(jī)?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)流程主要包括先導(dǎo)化合物的篩選、基于靶標(biāo)蛋白與化合物結(jié)構(gòu)分析的藥物分子優(yōu)化設(shè)計(jì)、后續(xù)實(shí)驗(yàn)和審批等。上海光源BL17U1線站是其中靶標(biāo)蛋白與化合物結(jié)構(gòu)分析的重要平臺(tái)，通過該平臺(tái)獲取了這款新藥與靶點(diǎn)蛋白復(fù)合物全部的高質(zhì)量晶體衍射數(shù)據(jù)，進(jìn)而解析出復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，為該藥物研發(fā)提供了重要的依據(jù)。晶體結(jié)構(gòu)解析能夠幫助制藥企業(yè)獲得藥物研發(fā)過程中的關(guān)鍵位點(diǎn)信息，使得研發(fā)人員能直觀地看到藥物分子與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合模式，從結(jié)構(gòu)上解釋藥物分子的作用機(jī)制，方便研發(fā)人員對(duì)藥物分子進(jìn)行改造以提高其活性，從而大大加快藥物研發(fā)的進(jìn)程。此外，結(jié)構(gòu)解析也從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度為藥物研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)，有利于加快藥物的審批，更早的惠及患者。 

　　上海光源與百濟(jì)神州良好的合作始于2013年，百濟(jì)神州在澤布替尼研發(fā)階段利用上海光源BL17U1線站獲得了其與靶點(diǎn)蛋白高達(dá)1.25埃的高分辨率結(jié)構(gòu)，從結(jié)構(gòu)上清晰地展示了澤布替尼的作用機(jī)制，為其最終成藥提供了結(jié)構(gòu)上的科學(xué)依據(jù)。此外，百濟(jì)神州還利用上海光源BL17U1線站開展了多個(gè)靶點(diǎn)蛋白藥物研究，獲得了幾百套晶體衍射數(shù)據(jù)，解析出了BRAF與其在研抑制劑BGB-283的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，解釋了該抑制劑的作用機(jī)理，對(duì)其開發(fā)成藥提供了科學(xué)依據(jù)。BGB-283是一種新型RAF抑制劑，具有獨(dú)特的RAF二聚體和EGFR抑制活性。BGB-283在各種臨床前模型中表現(xiàn)出確切的抗腫瘤活性，不僅對(duì)B-RAF V600E型突變的黑色素瘤有效，對(duì)非V600E型的B-RAF突變以及K-RAS/N-RAS突變的腫瘤也有療效。這款創(chuàng)新分子的開發(fā)，為當(dāng)時(shí)尚處于襁褓中的百濟(jì)神州帶來了關(guān)鍵的合作資金，也讓該企業(yè)能夠站穩(wěn)腳步，將目光投向下一個(gè)靶點(diǎn)，也就是BTK。同時(shí)，還解析出了IDO與其在研抑制劑A101a的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，清晰的展示了IDO與A101a的結(jié)合方式，并確認(rèn)了A101a的絕對(duì)構(gòu)型，為IDO抑制劑的新藥研發(fā)提供了有力支持。IDO是吲哚胺2,3-雙加氧化酶，在腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，其活性能抑制T細(xì)胞的增殖與免疫應(yīng)答活性。研究表明IDO抑制劑與抗CTLA-4或抗PD-L-1的抗體聯(lián)用具有顯著的抗腫瘤活性，具有新藥開發(fā)的價(jià)值。 

　　上海光源以助力科技驅(qū)動(dòng)企業(yè)高質(zhì)量發(fā)展為重要使命，在裝置性能和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)展、運(yùn)行與開放機(jī)制、服務(wù)與管理等方面為企業(yè)用戶提供了優(yōu)良的科研環(huán)境和條件。多家制藥公司已將利用上海光源先進(jìn)平臺(tái)開展研發(fā)作為公司發(fā)展戰(zhàn)略的重要組成部分。 

　　2009年5月建成開放以來，上海光源已為27家制藥公司的研發(fā)提供了技術(shù)支持和服務(wù)，其中世界十大著名制藥公司如諾華、羅氏、葛蘭素史克、輝瑞等均利用上海光源獲得了大量結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)并進(jìn)行了新藥研發(fā)，已有多個(gè)新藥進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，初步形成了制藥企業(yè)科技服務(wù)產(chǎn)業(yè)集群。多家中國(guó)本土企業(yè)借助上海光源平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了創(chuàng)新發(fā)展，如百濟(jì)神州（北京）生物科技有限公司、上海美迪西生物醫(yī)藥有限公司、維亞生物科技（上海）有限公司。上海美迪西生物醫(yī)藥有限公司、維亞生物科技（上海）有限公司連續(xù)10年與上海光源在蛋白質(zhì)晶體學(xué)研究方面進(jìn)行了持續(xù)深入地合作，兩家公司均獲得上萬套具有藥物研發(fā)價(jià)值的蛋白質(zhì)晶體衍射數(shù)據(jù)，2019年分別在科創(chuàng)板和香港主板上市。維亞生物科技（上海）有限公司利用在上海光源獲得的蛋白晶體衍射數(shù)據(jù)，針對(duì)兩百多個(gè)藥物靶標(biāo)解析了超過八千個(gè)藥物分子和蛋白靶標(biāo)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，取得了多項(xiàng)基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)的重要進(jìn)展，其中具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家1類單克隆抗體新藥，已申報(bào)上市并進(jìn)入多個(gè)適應(yīng)癥的臨床Ⅲ期研究；針對(duì)腫瘤治療的創(chuàng)新全人單克隆抗體，獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)許可。 

　　上海光源將一如既往致力于為企業(yè)自主創(chuàng)新提供系統(tǒng)、持續(xù)、先進(jìn)的技術(shù)服務(wù)，推動(dòng)科技創(chuàng)新成果更多、更快地走進(jìn)生產(chǎn)和大眾生活。 

　　澤布替尼與BTK蛋白復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu) 

　　BGB-283與BRAF的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu) 

　　A101a與IDO的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)

　　A101a與IDO的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)發(fā)表在國(guó)際專利中

　　基于結(jié)構(gòu)的新藥研發(fā)主要流程圖

　　上海光源生物大分子晶體學(xué)線站BL17U1實(shí)驗(yàn)站