11月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)趙允研究組與廣州國家實(shí)驗(yàn)室胡蘋研究組的合作研究成果“Gli1 marks a sentinel muscle stem cell population for muscle regeneration”，研究發(fā)現(xiàn)以Gli1為標(biāo)志物的肌肉干細(xì)胞亞群，該細(xì)胞群處于警戒狀態(tài)，可以快速響應(yīng)外界刺激，具備強(qiáng)大的再生潛能，在骨骼肌損傷修復(fù)中起關(guān)鍵作用。

　　骨骼肌是人體最主要的運(yùn)動器官、最大的蛋白質(zhì)儲存庫以及重要的代謝與內(nèi)分泌器官。急慢性損傷和衰老均會導(dǎo)致骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能異常。肌肉干細(xì)胞(muscle stem cells, MuSCs)對骨骼肌的損傷修復(fù)起到?jīng)Q定性作用。良好的骨骼肌再生能力可以維持肌肉穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)損傷修復(fù);反之，再生障礙將導(dǎo)致肌肉萎縮和功能減退。局部損傷和環(huán)境應(yīng)激可導(dǎo)致MuSCs向中間狀態(tài)轉(zhuǎn)化，被稱為G_Alert狀態(tài)。這種狀態(tài)可以使MuSCs更快地進(jìn)入細(xì)胞周期并更有效地分化。G_Alert MuSCs被認(rèn)為是肌肉受傷后迅速激活，為滿足肌肉再生的要求而做好準(zhǔn)備的干細(xì)胞。MuSCs是一個異質(zhì)性群體，在肌肉維持和再生過程中起著決定性作用。MuSCs的異質(zhì)性很可能是其細(xì)胞命運(yùn)和功能變化的基礎(chǔ)，具有特定功能的MuSCs亞群的鑒定和表征將為調(diào)節(jié)肌肉再生的機(jī)制提供重要的見解。

　　肌肉相關(guān)疾病諸如肌少癥、大體積損傷、DMD等嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，重則危及生命。但目前尚未有行之有效的治療方法。補(bǔ)充具有高效增殖與分化能力的健康肌肉干細(xì)胞對治療肌肉相關(guān)疾病具有重要作用。因此，發(fā)現(xiàn)一個在肌肉再生過程中起主要作用的新的肌肉干細(xì)胞亞群，闡明該亞群的作用機(jī)制，并以相關(guān)信號通路為理論基礎(chǔ)，研發(fā)高效便捷的肌肉相關(guān)疾病治療方法是領(lǐng)域內(nèi)亟待研究的重點(diǎn)。

　　在本項(xiàng)研究中，研究人員首先構(gòu)建了Gli1-CreERT2;R26-tdTomato小鼠，并通過單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)Gli1⁺細(xì)胞中存在一群肌肉干細(xì)胞。這一結(jié)果在后續(xù)的免疫熒光染色、流式分析和Gli1和Pax7雙基因譜系示蹤小鼠模型等中得到確認(rèn)。隨后，為了探究Gli1⁺ MuSCs亞群的功能，研究人員誘導(dǎo)了骨骼肌損傷。結(jié)果顯示，損傷后14天，Gli1⁺ MuSCs參與了約80%肌纖維的再生。通過FACS分選出Gli1⁺和Gli1^- MuSCs，研究人員進(jìn)一步證實(shí)Gli1⁺ MuSCs在體外具有更強(qiáng)的增殖和分化能力。此外，在小鼠體內(nèi)選擇性清除Gli1⁺細(xì)胞聯(lián)合MuSCs移植實(shí)驗(yàn)表明，Gli1⁺MuSCs比Gli1^？MuSCs具有更強(qiáng)的再生能力。進(jìn)一步的研究表明，Gli1⁺MuSCs具備G_Alert細(xì)胞的特性，如細(xì)胞體積增大、線粒體代謝/活性增加以及mTOR信號通路上調(diào)，表明這是一群獨(dú)特的MuSCs。綜上所述，Gli1⁺MuSCs是一種獨(dú)特的肌肉干細(xì)胞群，它們作為哨兵細(xì)胞，在未損傷的肌肉中保持“預(yù)警”狀態(tài)，在損傷后能夠快速反應(yīng)并加速肌肉再生。

　　分子細(xì)胞卓越中心副研究員彭甲銀、國科大杭州高等研究院生命與健康學(xué)院博士后韓莉莉和分子細(xì)胞卓越中心博士研究生劉彪為該論文共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心趙允研究員和與廣州國家實(shí)驗(yàn)室胡蘋研究員為該論文共同通訊作者。感謝分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺、動物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺和分子生物學(xué)技術(shù)平臺對本研究的大力支持。該研究工作得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委以及上海市科委等部門的經(jīng)費(fèi)支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42837-8

Gli1⁺MuSCs在肌肉再生中的作用