11月14日，中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所劉星研究員與哈佛大學(xué)Judy Lieberman教授及同濟(jì)大學(xué)張鵬教授團(tuán)隊(duì)合作在Immunity發(fā)表題為Gasdermin D permeabilization of mitochondrial inner and outer membranes accelerates and enhances pyroptosis的封面文章，首次揭示并報(bào)道GSDMD介導(dǎo)線粒體損傷的分子機(jī)制，并進(jìn)一步系統(tǒng)闡明其在細(xì)胞焦亡信號(hào)放大及增強(qiáng)機(jī)體抗感染/抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程中的關(guān)鍵作用。

　　細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是一種依賴Gasdermin蛋白家族質(zhì)膜打孔引發(fā)的新型細(xì)胞炎性程序性死亡，是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗外源病原菌入侵的主要手段之一，亦是近幾年腫瘤免疫治療領(lǐng)域研究新熱點(diǎn)，2022年William Coley腫瘤免疫大獎(jiǎng)即授予三位該領(lǐng)域突出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。線粒體是細(xì)胞死亡、分化、增殖及免疫反應(yīng)中心樞紐，既往研究報(bào)道GSDMD/E介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡早期伴隨線粒體損傷發(fā)生，但其具體分子機(jī)理及作用機(jī)制尚未可知。

　　為探究線粒體在細(xì)胞焦亡中的作用，研究人員首先用脂多糖（LPS）+尼日利亞菌素（Nigericin）處理單核巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在焦亡發(fā)生早期線粒體會(huì)發(fā)生去極化，同時(shí)活化的GSDMD-NT會(huì)轉(zhuǎn)位至線粒體并在其膜上成孔，導(dǎo)致線粒體膜通透；進(jìn)一步通過(guò)對(duì)線粒體膜電位變化、ROS產(chǎn)生及細(xì)胞死亡統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，GSDMD導(dǎo)致的線粒體功能障礙發(fā)生于細(xì)胞死亡之前，且線粒體缺陷會(huì)顯著降低細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)。研究人員對(duì)相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步研究表明：細(xì)胞焦亡早期GSDMD-NT會(huì)首先轉(zhuǎn)位至線粒體，并且在細(xì)胞膜成孔之前，造成線粒體損傷；該過(guò)程依賴心磷脂從線粒體內(nèi)膜（IMM）翻轉(zhuǎn)至外膜（OMM），且不依賴介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的BAX、BAK蛋白和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔等。體外實(shí)驗(yàn)揭示：GSDMD-NT可直接損傷線粒體，并且GSDMD介導(dǎo)的線粒體損傷誘導(dǎo)3’端-5’端的核酸外切酶PNPT1釋放入胞質(zhì)，引發(fā)廣泛的mRNA降解以加重細(xì)胞焦亡發(fā)生、放大下游炎性反應(yīng)。研究人員還揭示了線粒體損傷增強(qiáng)細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)的機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

　　綜上，該研究首次系統(tǒng)闡明細(xì)胞焦亡早期GSDMD誘導(dǎo)線粒體損傷的關(guān)鍵分子機(jī)制及其在細(xì)胞焦亡過(guò)程中的關(guān)鍵“不可逆轉(zhuǎn)性”及“信號(hào)放大”功能。該研究揭示了一種新型由Gasdermin成孔蛋白介導(dǎo)的線粒體細(xì)胞死亡通路，也為病原體感染及腫瘤等相關(guān)疾病的預(yù)防/治療提供了新的思路與靶點(diǎn)。

圖：細(xì)胞焦亡發(fā)生早期，GSDMD-NT介導(dǎo)線粒體損傷并放大下游炎癥反應(yīng)及細(xì)胞焦亡

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