11月27日，國際學術(shù)期刊Cell Death & Differentiation在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）鄒衛(wèi)國研究組與上海市第六人民醫(yī)院張長青教授合作論文“H3K36 methyltransferase NSD1 protects against osteoarthritis through regulating chondrocyte differentiation and cartilage homeostasis”。該論文系統(tǒng)研究了表觀遺傳修飾組蛋白H3K36甲基化在骨關(guān)節(jié)炎中的作用及其分子機理，為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了多個靶點。

　　鄒衛(wèi)國研究員團隊關(guān)注多個表觀遺傳因子在骨骼退行性病變中的功能及分子機理，其中包括組蛋白H3K4去甲基化酶LSD1在骨質(zhì)疏松癥中的作用及骨折損傷修復中的功能及分子機制（2018，Bone Research；2020，Science Advances）；組蛋白H3K36三甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2在骨髓間充質(zhì)干細胞命運決定的分子機制（2018，PLoS Biology）；組蛋白H3K36一甲基二甲基轉(zhuǎn)移酶NSD1在軟骨與骨發(fā)育中的分子機制（2021，Bone Research）等。既往研究中發(fā)現(xiàn)NSD1調(diào)控Sox9的表達，在骨骼發(fā)育和骨骼損傷修復中發(fā)揮了重要功能（2021，Bone Research）。本論文延續(xù)發(fā)現(xiàn)NSD1在關(guān)節(jié)軟骨細胞中調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子OSR2的表達，在關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)和代謝中發(fā)揮重要功能。本研究為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了多個靶點，具有創(chuàng)新的分子機制和臨床應(yīng)用價值。

　　骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是最常見的關(guān)節(jié)疾病，目前尚無有效的針對疾病病因的藥物，其病理機制有待進一步研究。鄒衛(wèi)國研究團隊發(fā)現(xiàn)在衰老軟骨細胞和與年齡相關(guān)的骨關(guān)節(jié)炎軟骨中，H3K36三種甲基化均減少。團隊采用Prrx1-Cre誘導的H3.3K36M轉(zhuǎn)基因小鼠，實現(xiàn)H3K36三種甲基化降低，發(fā)現(xiàn)小鼠表現(xiàn)出關(guān)節(jié)軟骨破壞和骨贅形成等典型骨關(guān)節(jié)炎表型。用Prrx1-Cre誘導條件性基因敲除三種不同的H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶，發(fā)現(xiàn)Nsd1^Prrx1-Cre小鼠復制了K36M/+^Prrx1-Cre小鼠的表型，而Nsd2^Prrx1-Cre或 Setd2^Prrx1-Cre小鼠的關(guān)節(jié)軟骨則沒有表現(xiàn)出骨關(guān)節(jié)炎表型。免疫染色結(jié)果顯示，Nsd1^Prrx1-Cre小鼠的軟骨細胞合成代謝活性降低，分解代謝活性升高，軟骨分化減弱。轉(zhuǎn)錄組和ChIP-seq數(shù)據(jù)顯示，Osr2是受Nsd1調(diào)控的一個關(guān)鍵因子。關(guān)節(jié)腔內(nèi)遞送Osr2腺病毒能有效改善Nsd1^Prrx1-Cre小鼠關(guān)節(jié)軟骨的穩(wěn)態(tài)。在人類骨關(guān)節(jié)炎軟骨中，NSD1和OSR2的mRNA和蛋白水平均有所下降。研究結(jié)果表明，NSD1誘導的H3K36甲基化和OSR2表達在關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)和骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮著重要作用。因此，H3K36甲基化和OSR2將是治療骨關(guān)節(jié)炎的一種新的策略。

　　上海市第六人民醫(yī)院邵瑞博士、索金龍博士和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心張中博士為該論文共同第一作者，鄒衛(wèi)國研究員和國家骨科醫(yī)學中心/上海市第六人民醫(yī)院張長青教授為該論文共同通訊作者。該項工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、中國科學院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團隊計劃、上海骨骼系統(tǒng)變性與再生前沿科學中心等基金項目的資助。感謝中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心分子生物學技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺及動物實驗技術(shù)平臺對本研究的大力支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-023-01244-8

左圖：組蛋白H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶NSD1在軟骨細胞中上調(diào)Osr2基因的表達，有利于軟骨細胞分化與關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)

右圖：NSD1基因敲除導致組蛋白H3K36甲基化降低，導致骨關(guān)節(jié)炎