12月6日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer（國際免疫治療協(xié)會官方期刊）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王躍祥研究組題為“Tumor cell-intrinsic SETD2 inactivation sensitizes cancer cells to immune checkpoint blockade through the NR2F1-STAT1 pathway”的合作研究長文。該研究證明了腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性SETD2失活是免疫檢查點(diǎn)阻斷治療響應(yīng)的生物標(biāo)志物，并揭示了SETD2-NR2F1-STAT1信號軸重塑腫瘤免疫微環(huán)境、介導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療療效的分子機(jī)制。

　　以免疫檢查點(diǎn)阻斷劑為代表的免疫治療已成為晚期癌癥(如黑色素瘤、腎癌、胃癌、腸癌和肺癌等)的重要治療手段, 臨床實(shí)踐證明只有約20%的患者有效。以往的研究已發(fā)現(xiàn)了一些免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的生物標(biāo)志物，如腫瘤突變負(fù)荷、PD-L1表達(dá)水平、瘤內(nèi)免疫浸潤等。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)具有這些分子特征的患者中，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的療效參差不齊。由于免疫檢查點(diǎn)阻斷劑費(fèi)用昂貴，具有潛在的不良反應(yīng)，所以急需尋找預(yù)測免疫檢查點(diǎn)阻斷治療療效的生物標(biāo)志物。SETD2是催化組蛋白H3K36me3修飾的甲基轉(zhuǎn)移酶，約5%的人類腫瘤中(如胃腸間質(zhì)瘤、胰腺癌、肺癌、腎癌和前列腺癌等)存在SETD2失活突變。但目前尚未開發(fā)出特異性靶向SETD2缺陷并顯示出治療前景的藥物。

　　中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所已畢業(yè)博士鄭旭芬，在讀博士生羅宇翔和熊陽杰在王躍祥研究員的指導(dǎo)下，系統(tǒng)分析了1662例經(jīng)過免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的晚期癌癥患者的臨床用藥和分子組學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療對具有SETD2突變的患者效果更好。利用多個回顧性的臨床研究數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了SETD2突變的癌癥患者（如腎癌、黑色素瘤和肺癌等）免疫治療后具有更佳的臨床預(yù)后。利用免疫功能正常/缺陷的小鼠腫瘤模型和單細(xì)胞測序，證明了腫瘤細(xì)胞Setd2敲除重塑腫瘤免疫微環(huán)境并增強(qiáng)免疫治療療效。分子機(jī)制上，通過整合ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq，揭示了SETD2失活通過降低NR2F1基因上H3K36me3修飾和其啟動子鄰近區(qū)域的染色質(zhì)開放性從而減少NR2F1的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)STAT1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的浸潤以及PD-L1的表達(dá)，提出SETD2-NR2F1-STAT1信號軸介導(dǎo)免疫治療療效的分子機(jī)制。該論文不僅揭示了腫瘤中SETD2-NR2F1-STAT1信號軸調(diào)控免疫檢查點(diǎn)阻斷治療療效，也為SETD2失活的惡性腫瘤（包括胰腺癌、黑色素瘤、腎癌和胃腸間質(zhì)瘤等）提供了免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的治療策略。

　　中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所鄭旭芬、羅宇翔、熊陽杰為該論文的共同第一作者, 中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王躍祥研究員和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院泌尿外科主任王林輝教授為共同通訊作者。該工作還受到海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院甘欣欣、上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)平臺王愷和翁忠輝的支持和幫助。此項成果得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃專項、上海市科委重點(diǎn)項目、中國科學(xué)院等項目的資助，也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。

　　文章鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38056895/

　　
圖注: SETD2失活重塑腫瘤免疫微環(huán)境、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的敏感性。
（左）：SETD2正常發(fā)揮作用，染色質(zhì)開放性強(qiáng)，NR2F1表達(dá)水平高，抑制STAT1轉(zhuǎn)錄激活。（右）：SETD2失活時染色質(zhì)開放性差，NR2F1表達(dá)水平低，STAT1轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。重塑腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的敏感性。