大腦運(yùn)作依賴復(fù)雜而高效的血管網(wǎng)絡(luò)為其提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并帶走代謝廢物。為維持神經(jīng)組織的穩(wěn)態(tài)和正常神經(jīng)活動(dòng)，腦血管在發(fā)育過(guò)程中形成了血腦屏障，以嚴(yán)格控制血液與腦實(shí)質(zhì)之間的物質(zhì)交換。血腦屏障的異常與包括阿茲海默癥在內(nèi)的多種腦疾病緊密相關(guān)。周細(xì)胞作為毛細(xì)血管中貼附內(nèi)皮細(xì)胞管腔外側(cè)的壁細(xì)胞，對(duì)維持血腦屏障的完整性起到關(guān)鍵作用。因此，解析大腦周細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程對(duì)探索血腦屏障的形成和維持的機(jī)制至關(guān)重要。先前的研究表明，血流作為血管最重要的功能表現(xiàn)形式，參與調(diào)節(jié)了大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)育。然而，血流是否影響大腦周細(xì)胞的發(fā)育目前仍不清楚。  

　　研究人員利用斑馬魚(yú)作為模式脊椎動(dòng)物，通過(guò)CRISPR/Cas9基因敲入技術(shù)構(gòu)建了特異性標(biāo)記周細(xì)胞的在體研究模型。通過(guò)在體長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)成像，發(fā)現(xiàn)大腦周細(xì)胞最早來(lái)源于腦周血管上的前體細(xì)胞，遷移入腦后在腦內(nèi)進(jìn)行分裂，這是腦內(nèi)周細(xì)胞數(shù)目增長(zhǎng)的主要方式。通過(guò)藥理學(xué)手段改變血流速度，發(fā)現(xiàn)血流上調(diào)大腦血管上周細(xì)胞的覆蓋密度，這種調(diào)節(jié)主要是通過(guò)促進(jìn)大腦周細(xì)胞的分裂實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步地，研究人員發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的機(jī)械敏感性陽(yáng)離子通道Piezo1感應(yīng)血流變化，介導(dǎo)血流對(duì)周細(xì)胞分裂的調(diào)節(jié)。  

　　血流的作用是如何從血管內(nèi)皮細(xì)胞傳遞到周細(xì)胞的呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，Piezo1的激活顯著提高了內(nèi)皮細(xì)胞中Notch信號(hào)的活性。特異性升高或抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)在的Notch信號(hào)活性，導(dǎo)致大腦周細(xì)胞的分裂速率出現(xiàn)相應(yīng)的上調(diào)或下調(diào)。在血管內(nèi)皮細(xì)胞Notch信號(hào)被抑制的情況下增加血流速度和Piezo1活性，均無(wú)法引起大腦血管上周細(xì)胞密度發(fā)生明顯的變化，表明血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)在的Notch信號(hào)作為Piezo1的下游介導(dǎo)了血流對(duì)大腦周細(xì)胞發(fā)育的調(diào)節(jié)。此外，通過(guò)特異性增強(qiáng)或抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中Notch信號(hào)的向外傳遞，研究人員進(jìn)一步提供了血管內(nèi)皮細(xì)胞中Notch信號(hào)直接激活周細(xì)胞中的Notch信號(hào)進(jìn)而促進(jìn)周細(xì)胞分裂的證據(jù)。  

　　該研究揭示了血流調(diào)控腦血管發(fā)育的新機(jī)制，為進(jìn)一步研究大腦周細(xì)胞的發(fā)育提供了的視角。同時(shí)，對(duì)于正在努力尋找治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方法的研究人員來(lái)說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)可能提供新的治療策略。例如，通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中Piezo1活性或者Notch信號(hào)強(qiáng)度，有助于增加周細(xì)胞的增殖，從而改善腦血管功能，有利于阿茲海默癥、血管性癡呆、腦卒中等疾病患者腦功能的恢復(fù)。  

　　杜久林研究員與李佳副研究員為本論文的通訊作者，杜久林組博士后訾化星為本論文的第一作者，助理研究員彭小蘭參與了該課題中的斑馬魚(yú)在體動(dòng)態(tài)成像實(shí)驗(yàn)，研究生解天意、劉亭亭博士、李紅羽博士和卜紀(jì)雯對(duì)課題中涉及的重要斑馬魚(yú)品系的制作做出了重要貢獻(xiàn)；此外，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江省臺(tái)州醫(yī)院曹建斌參與了該課題的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)；中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心光學(xué)平臺(tái)提供了重要技術(shù)支持。該研究獲得了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金、SA-SIBS優(yōu)秀人才獎(jiǎng)勵(lì)基金和中科院青促會(huì)的資助。  

　　A. 斑馬魚(yú)胚胎大腦血管（紅色）和周細(xì)胞（綠色）的在體成像。B. 血流調(diào)節(jié)大腦周細(xì)胞發(fā)育的機(jī)制模式圖。血流激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的Piezo1，引起內(nèi)皮細(xì)胞Notch信號(hào)的上調(diào)，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)更多的Notch配體Jag，進(jìn)而激活周細(xì)胞中的Notch信號(hào)，最終促進(jìn)大腦周細(xì)胞的分裂，增加其對(duì)腦血管的覆蓋。