2024年2月27日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員及上海市精神衛(wèi)生中心李華芳主任共同在Psychiatry Research發(fā)表題為“Integrated multi-omics analysis reveals gut microbiota dysbiosis and systemic disturbance in major depressive disorder”的研究論文。該研究對(duì)包括抑郁癥（Major Depressive Disorder,MDD）患者（n=99人）和健康對(duì)照組（HC,n=50人）在內(nèi)的隊(duì)列的糞便和血液樣本進(jìn)行了多組學(xué)分析。腸道菌群的16S rRNA測(cè)序顯示了MDD的結(jié)構(gòu)性變化，包括腸球菌屬的增加等。該研究的發(fā)現(xiàn)有助于深入理解MDD的發(fā)病機(jī)制，為生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)研究提供重要依據(jù)。

MDD嚴(yán)重危害人類健康，但目前領(lǐng)域?qū)DD發(fā)病原因理解非常有限。近年來(lái)，越來(lái)越的研究表明，腸-腦軸（Gut-Brain Axis,GBA）在MDD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

在本項(xiàng)研究中，腸道菌群宏基因組測(cè)序顯示了MDD患者顯著的菌群功能改變，包括甘草酸循環(huán)和脂肪酸降解途徑的上調(diào)以及多種不同代謝途徑的廣泛下調(diào)。血漿代謝組學(xué)揭示了MDD中氨基酸和膽汁酸的減少，以及鞘脂和膽固醇酯的增加。值得注意的是，涉及精氨酸和脯氨酸代謝的代謝物減少，而鞘脂代謝途徑則增加。質(zhì)譜流式分析發(fā)現(xiàn)MDD中促炎免疫亞群明顯增加，但抗炎免疫亞群則減少。此外，研究還揭示與MDD疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的外周因子。有趣的是，該研究根據(jù)MDD的外周免疫細(xì)胞譜特征分為兩類免疫亞型，并且發(fā)現(xiàn)免疫分型與疾病復(fù)發(fā)呈高度的相關(guān)性。該研究還建立了區(qū)分MDD和HC的外周生物標(biāo)志物組合。這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的研究提供了新的視角。

利用菌群測(cè)序技術(shù)，該研究揭示了在MDD與HC之間腸道菌群的β多樣性和組成的差異。值得注意的是， MDD患者中在屬水平上其具有促炎特性的腸球菌明顯升高，其增加提示腸球菌屬可能在MDD發(fā)展過(guò)程中具有促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展的潛在作用。進(jìn)一步觀察到MDD復(fù)發(fā)患者的腸球菌屬水平高于初次發(fā)作患者，提示腸球菌屬可能參與MDD的病程進(jìn)展。因此，腸球菌屬在MDD發(fā)展中的作用值得關(guān)注和深入的研究。

通過(guò)進(jìn)行宏基因組分析，研究人員發(fā)現(xiàn)MDD患者腸道菌群中代謝功能發(fā)生顯著變化，主要表現(xiàn)為菌群代謝通路廣泛下調(diào)，如秋葵糖降解、嘌呤核糖核苷酸降解和D-半乳糖降解I等，提示MDD腸道菌群的代謝能力呈現(xiàn)降低狀態(tài)。與此相反，科研人員也觀察到少數(shù)菌群代謝通路呈現(xiàn)上調(diào)狀態(tài)，主要包括甘草酸循環(huán)的超級(jí)通路、脂肪酸降解通路、細(xì)胞芳香族化合物代謝過(guò)程和維生素K2生物合成過(guò)程。此外，大部分腸道菌群的功能與疾病的嚴(yán)重程度評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示菌群功能改變與MDD進(jìn)展存在重要聯(lián)系，有待于進(jìn)一步的功能驗(yàn)證。

代謝紊亂與抑郁癥的發(fā)展密切相關(guān)。該研究觀察到MDD患者血漿精氨酸水平顯著下降，并發(fā)現(xiàn)精氨酸及其代謝物瓜氨酸、鳥氨酸和脯氨酸與抑郁癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示，精氨酸和脯氨酸代謝的下降促進(jìn)抑郁癥的發(fā)展，與近年報(bào)道高度一致。該研究還進(jìn)一步顯示MDD患者神經(jīng)酰胺、己糖基神經(jīng)酰胺和鞘磷脂（SM）的水平升高，表明鞘磷脂代謝在MDD發(fā)病中有重要影響。此外， MDD患者膽汁酸GCDCA和GCA水平顯著降低，且多種膽汁酸（如GCDCA、GCA、GDCA、GUDCA）與抑郁評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)一致性提示膽汁酸代謝的紊亂參與抑郁癥的發(fā)展。

科研人員對(duì)MDD患者外周免疫細(xì)胞進(jìn)行了全面分析。在MDD患者中，觀察到CCR2⁺CD8T細(xì)胞、Trem1⁺經(jīng)典型單核細(xì)胞、IgD⁺記憶B細(xì)胞和漿母細(xì)胞數(shù)量增加，同時(shí)伴隨T調(diào)節(jié)細(xì)胞及其亞型、Tfr細(xì)胞、GDT細(xì)胞和Th17細(xì)胞數(shù)量的減少，這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了炎癥反應(yīng)在MDD發(fā)展中的作用。此外，該研究發(fā)現(xiàn)CCR5⁺CD4T細(xì)胞、CD36⁺Tregs、IL6⁺CD8T細(xì)胞、CD39⁺Tregs和效應(yīng)型CD8T細(xì)胞與MDD嚴(yán)重程度密切相關(guān)。眾所周知，CCR5⁺CD4T細(xì)胞在維持組織屏障免疫中起關(guān)鍵作用，CD36⁺Tregs調(diào)節(jié)新陳代謝發(fā)揮免疫抑制功能，CD39⁺Tregs則是一類具有強(qiáng)大免疫抑制功能的穩(wěn)定Treg亞型，這些免疫細(xì)胞亞型與MDD發(fā)展的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)為MDD發(fā)病機(jī)制提供新的理解視角。

該研究進(jìn)一步開展基于外周免疫細(xì)胞分型的分類研究，發(fā)現(xiàn)具有明顯炎癥特征的免疫亞型2與MDD復(fù)發(fā)具有顯著相關(guān)性，提示免疫亞型2有潛力作為預(yù)測(cè)MDD患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。此外，該研究還揭示了代謝物與腸道微生物或免疫細(xì)胞之間的潛在相互作用，為腸道菌群、血液代謝物和免疫亞型之間的相互關(guān)聯(lián)特征提供了新的視角。

論文第一作者為上海藥物所謝作權(quán)博士和上海精神衛(wèi)生中心黃晶晶博士，通訊作者為耿美玉研究員和李華芳主任。該研究得到上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)、上海申康臨床研究三年行動(dòng)計(jì)劃疑難疾病精準(zhǔn)診治攻關(guān)項(xiàng)目和臨港實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目支持。

圖：MDD中的腦-腸軸改變與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)外周特征

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