2024年5月7日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)/趙麗華團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery 發(fā)表題為“Mechanisms of ligand recognition and activation of melanin-concentrating hormone receptors”的研究文章。文章利用冷凍電鏡技術(shù)解析了黑色素濃縮激素（MCH）激活的人源黑色素濃縮激素受體MCHR1偶聯(lián)Gi以及MCHR2偶聯(lián)Gq的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，分辨率分別為3.01 埃和2.40 埃（圖1），為配體識(shí)別和受體激活提供了更深入的理解，為針對(duì)MCHRs的藥物設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。?

圖 1 MCH-MCHR1-Gi 和 MCH-MCHR2-Gq 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。

黑色素濃縮激素是一種由19個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀神經(jīng)肽，主要由下丘腦和大腦未定帶中的神經(jīng)元合成，能夠激活下游的G蛋白偶聯(lián)受體：MCHR1 和 MCHR2。在哺乳動(dòng)物中，MCH能夠調(diào)節(jié)包括能量穩(wěn)態(tài)、食欲調(diào)節(jié)、睡眠-覺(jué)醒周期、壓力反應(yīng)等在內(nèi)的多種生理功能。 MCH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與肥胖、精神疾病、睡眠障礙有關(guān)， 因此，MCH 系統(tǒng)被認(rèn)為是肥胖、抑郁和睡眠障礙等疾病的有希望的治療靶點(diǎn)。然而，目前在研究的一些MCHR1拮抗劑特異性較差，容易導(dǎo)致心血管并發(fā)癥，因此臨床上尚未有針對(duì)該受體的藥物。為了設(shè)計(jì)具有增強(qiáng)特異性和最小脫靶效應(yīng)的藥物，全面了解 MCH 受體激活的結(jié)構(gòu)機(jī)制至關(guān)重要。?

本研究通過(guò)結(jié)構(gòu)分析、突變和功能測(cè)定，驗(yàn)證了 MCHR1 和 MCHR2 中配體結(jié)合位點(diǎn)，揭示了 MCH的Cys6 和 Cys17形成的發(fā)夾結(jié)構(gòu)在配體-受體結(jié)合口袋中的保守性，同時(shí)，強(qiáng)調(diào)了MCH中LGRVY核心基序的中心精氨酸對(duì)觸發(fā)受體激活和下游信號(hào)級(jí)聯(lián)起到了關(guān)鍵作用（圖2）。

此外，本研究借助AlphaFold2預(yù)測(cè)了受體的非激活構(gòu)象以及MCH-MCHRs-G蛋白復(fù)合物的激活構(gòu)象，將其與冷凍電鏡結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比，揭示了MCHRs獨(dú)特的激活機(jī)制（圖2）。雖然AlphaFold2 準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了整體結(jié)構(gòu)，但它在預(yù)測(cè)配體的精確構(gòu)象以及受體結(jié)構(gòu)域和G蛋白構(gòu)象中存在差異之處，這一比較強(qiáng)調(diào)了將計(jì)算預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)方法相結(jié)合的重要性。

綜上，該研究提供了 MCHR1 和 MCHR2 配體結(jié)合、受體激活和 G 蛋白偶聯(lián)的分子生物學(xué)機(jī)制，為利用這些受體的獨(dú)特特征進(jìn)行靶向治療提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

圖 2 MCHR1和MCHR2的配體識(shí)別位點(diǎn)以及激活構(gòu)象。

上海藥物所博士研究生何倩及上海市高峰電鏡中心執(zhí)行主任袁青寧為該論文的共同第一作者。上海藥物所為本研究第一完成單位，上海藥物所趙麗華研究員、徐華強(qiáng)研究員為論文的共同通訊作者。本研究的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海市高峰電鏡中心收集，該項(xiàng)研究工作得到了上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”自然科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(B類)和原創(chuàng)新藥研究全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00679-8?

（供稿部門(mén)：徐華強(qiáng)課題組；供稿人：何倩）