2024年05月21日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物所甘勇研究員與國(guó)家納米中心施興華研究員合作團(tuán)隊(duì)于《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了以“Curvature-mediated Rapid Extravasation and Penetration of Nanoparticles against Interstitial Fluid Pressure for Improved Drug Delivery”為題的研究論文。該研究為設(shè)計(jì)高效遞釋的藥物載體以克服體內(nèi)復(fù)雜屏障提供全新思路。

藥物載體可精準(zhǔn)調(diào)控活性分子（包括小分子、多肽、蛋白質(zhì)和核酸等）在體內(nèi)的時(shí)間和空間分布，在改善藥物的安全性和有效性方面具有重要的作用。然而，載體在真實(shí)生物體內(nèi)往往面臨著復(fù)雜的生理和病理屏障，嚴(yán)重限制了其遞藥效率。在抵達(dá)靶位之前，載體需“翻山越嶺”地克服酶屏障、血液循環(huán)屏障、組織滲透屏障、細(xì)胞屏障及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)屏障等多重障礙；這些屏障極大地限制了藥物載體的輸送過(guò)程，使得到達(dá)靶組織內(nèi)的藥物僅有不到0.7%。為了有效應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，深入理解藥物載體與生物屏障之間的相互作用至關(guān)重要。近年來(lái)的研究表明，載體的物理屬性，如形狀、剛度、尺度和表面性質(zhì)，是決定其與生物屏障相互作用的關(guān)鍵因素，有望通過(guò)調(diào)控載體的物理屬性而提高藥物的安全性和有效性。

在本項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立設(shè)計(jì)并合成了多種不同形狀的藥物載體，并通過(guò)透射電子顯微鏡等技術(shù)進(jìn)行了詳細(xì)表征。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與球形、橢球形及棒形載體相比，尖銳梭形的納米載體（ENP5）在體內(nèi)外高間質(zhì)壓環(huán)境中展現(xiàn)出更優(yōu)異的外滲和內(nèi)滲能力。在小鼠模型中評(píng)價(jià)了負(fù)載化療藥物阿霉素（Dox）的不同形狀載體的抗腫瘤藥效。與對(duì)照組相比，Dox@ENP5對(duì)腫瘤的抑制顯著增強(qiáng)，其腫瘤抑制率高于90%，并延長(zhǎng)HCC肝癌小鼠的生存周期。

進(jìn)一步，通過(guò)結(jié)合超高分辨率顯微鏡觀測(cè)和分子模擬技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)載體克服高間質(zhì)壓屏障的三維運(yùn)動(dòng)模式及其力學(xué)機(jī)制進(jìn)行了深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，在血管外滲過(guò)程中，載體的高曲率有助于減少由壓力梯度產(chǎn)生的流體阻力，加速梭形載體的遷移速度；在組織內(nèi)滲過(guò)程中，高曲率通過(guò)促進(jìn)載體的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，增加其在高壓密集的細(xì)胞外基質(zhì)中的跳躍頻率，有效加速了載體向腫瘤深層的穿透，顯著提升了藥物的遞送效率（圖1）。

圖1. 曲率介導(dǎo)載體高效輸運(yùn)的效果及微觀機(jī)制

此外，團(tuán)隊(duì)近期也發(fā)現(xiàn)了表面性質(zhì)調(diào)控藥物載體遞釋的一些規(guī)律和機(jī)制，相關(guān)研究成果于2024年02月發(fā)表于國(guó)際主流期刊Nature Communications。當(dāng)納米載體進(jìn)入機(jī)體時(shí)，生物環(huán)境中的大量蛋白質(zhì)吸附到納米載體表面，形成復(fù)雜、多變的蛋白冠，嚴(yán)重影響納米載體的血液循環(huán)、細(xì)胞攝取等行為。團(tuán)隊(duì)探究了表面不同氨基/羥基比的納米囊泡對(duì)體內(nèi)蛋白冠組成及其對(duì)后續(xù)體內(nèi)行為的影響，研究發(fā)現(xiàn)：氨基/羥基比約為0.4的CP-LVs（CP1-LVs）可通過(guò)延長(zhǎng)血液循環(huán)和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞攝取，提高藥物在腫瘤組織中的遞送效率。微觀機(jī)制探究顯示，CP1-LVs可有效抑制血液和肝臟中免疫球蛋白的吸附，延長(zhǎng)血液循環(huán)；同時(shí)吸附腫瘤間質(zhì)液中豐富的腫瘤特異性蛋白（如CD44和骨橋蛋白），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞攝取，提高藥物的腫瘤遞送效率。

近年來(lái)，甘勇團(tuán)隊(duì)致力于藥物載體高效遞釋的物理藥劑學(xué)研究，在該領(lǐng)域取得了一定成果，發(fā)現(xiàn)形狀、剛度和表面性質(zhì)等屬性影響載體輸運(yùn)效率和靶位釋放的規(guī)律及微觀機(jī)制。相關(guān)成果陸續(xù)發(fā)表于Nature Communications (2018, 2022, 2024), Science Advances (2020), PNAS (2019), Journal of Extracellular Vesicles (2022)等國(guó)際主流期刊，為理性化設(shè)計(jì)高效遞釋的藥物載體以克服體內(nèi)復(fù)雜屏障提供了全新思路。

上海藥物所博士生姜小荷、博士后繆云秋和國(guó)家納米中心博士生徐賽為本文共同第一作者。上海藥物所甘勇研究員、俞淼榮副研究員和國(guó)家納米中心的田發(fā)林副研究員為本文的共同通訊作者。該研究獲得了上海藥物所張馨欣研究員的大力支持，以及國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）的復(fù)合激光顯微成像系統(tǒng)和電鏡分析系統(tǒng)的幫助。該研究得到了國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院重點(diǎn)研究項(xiàng)目等資助。

全文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2319880121