2024年5月16日，中國科學院上海藥物研究所鄭明月課題組在Nucleic Acids Research期刊發(fā)表題為“KinomeMETA: a web platform for kinome-wide polypharmacology profiling with meta-learning”的研究論文。該研究利用結(jié)合圖神經(jīng)網(wǎng)絡的元學習技術(shù)，搭建了支持用戶定制的激酶多靶點活性篩選AI平臺KinomeMETA（https://kinomemeta.alphama.com.cn/)，為藥物新型激酶靶點發(fā)現(xiàn)和藥物篩選提供有力工具。

蛋白激酶是細胞中的關(guān)鍵信號傳導組件，其異常激活或過表達與多種疾病相關(guān)，例如癌癥、糖尿病、免疫失調(diào)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。因此，激酶靶向抑制劑是一類極具價值的治療藥物。然而，由于疾病的代償機制和激酶結(jié)構(gòu)相似性導致的脫靶效應，針對單一激酶的抑制劑往往難以持續(xù)發(fā)揮療效并帶來非預期的毒副作用，而多激酶選擇性抑制劑能夠在最小化用藥風險的同時提供更好的療效。為了滿足更廣泛的患者治療需求，降低激酶脫靶的毒副作用風險，研究人員需要對激酶小分子探針的多重藥理學效應進行系統(tǒng)評估。目前，激酶組范圍的實驗活性分析成本高昂，現(xiàn)有的計算工具對未充分研究的“暗”激酶及激酶突變體缺乏預測能力。因此，需要開發(fā)具有更廣泛應用場景的AI算法，通過充分利用內(nèi)部或自有實驗數(shù)據(jù)，大規(guī)模篩選潛在的激酶靶點和多靶點選擇性激酶小分子探針。

圖1. KinomeMETA平臺構(gòu)建與使用流程概覽

在該項研究中，研究人員基于前期開發(fā)的分子特征提取圖神經(jīng)網(wǎng)絡AttentiveFP架構(gòu)，利用元學習方法Reptile的快速適應能力，從超過61萬個激酶活性數(shù)據(jù)中學習不同激酶中活性化合物的作用模式。KinomeMETA平臺通過元訓練和微調(diào)過程構(gòu)建，包含了“定制”和“預測”兩大核心模塊。其中，“定制”模塊是激酶活性預測領域中的全新功能，該功能允許用戶使用私有數(shù)據(jù)構(gòu)建全新激酶模型或增強已有激酶模型的預測能力，打破了計算/實驗領域之間的研究壁壘。KinomMETA可應用范圍廣，其“預測”模塊可預測化合物對661個野生激酶及臨床相關(guān)激酶突變體的抑制活性概率。該平臺還提供了化合物激酶選擇性分析、分子性質(zhì)評估及相似抑制劑鑒別三種結(jié)果分析功能，輔助激酶藥物研究人員開展進一步研究。

圖2.使用KinomeMETA平臺對內(nèi)部化合物庫進行PKMYT1小分子探針的虛擬篩選效率評估

此外，研究人員利用KinomeMETA前期對“暗”激酶PKMYT1小分子探針篩選的研究結(jié)果，基于KinomeMETA平臺的“定制”功能增強模型，篩選了實驗室內(nèi)部的化合物，并進行了實驗驗證。結(jié)果表明，KinomeMETA平臺通過少數(shù)活性化合物迅速增強了預測能力，對PKMYT1活性小分子探針的發(fā)現(xiàn)效率始終優(yōu)于分子對接方法。

KinomeMETA平臺提供了預測激酶組范圍活性的“預測”功能和高效利用私有數(shù)據(jù)的“定制”功能，通過迭代的干/濕實驗循環(huán)，可以有效應對藥物發(fā)現(xiàn)中的低數(shù)據(jù)場景，顯著加速新型激酶小分子探針和可成藥激酶靶點的發(fā)現(xiàn)。

德州學院李召軍博士、中國科學院上海藥物研究所研究生曲寧和上?？萍即髮W研究生周敬怡為論文的共同第一作者。中國科學院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設計中心（DDDC）李敘潼副研究員、鄭明月研究員與張素林副研究員為論文通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)專項、中國博士后科學基金、中國科學院青年創(chuàng)新促進會、上海藥物研究所與上海中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥創(chuàng)新團隊聯(lián)合研究項目、以及上海市科技重大專項資助。

原文鏈接：Li. et al., KinomeMETA: a web platform for kinome-wide polypharmacology profiling with meta-learning, Nucleic Acids Research (2024), https://doi.org/10.1093/nar/gkae380.