5月16日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Chemical Biology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）許琛琦研究組聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)王皞鵬研究組與中國(guó)科學(xué)院生物物理所婁繼忠研究組的最新合作研究成果：“Transient hydroxycholesterol treatment restrains TCR signaling to promote long-term immunity”（Featured Article）。該研究發(fā)現(xiàn)天然的甾醇代謝物7a-羥基膽固醇（7a-hydroxycholesterol，7a-HC）可以直接抑制TCR（T Cell Receptor）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；利用該功能，作者證明7a-HC短期處理能降低TCR-T細(xì)胞基底信號(hào)，增加記憶細(xì)胞比例，從而提高免疫治療的長(zhǎng)效性。

膽固醇分子可以在多個(gè)位點(diǎn)被氧化，產(chǎn)生多種羥基膽固醇（氧化型膽固醇）。膽固醇可以增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞免疫功能。羥基膽固醇則具有明顯的免疫抑制功能，在腫瘤微環(huán)境中抑制正常的T細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)（Yang et al., Nature 2016; Yan et al., Cancer Cell 2023）。然而免疫系統(tǒng)是一個(gè)陰陽(yáng)平衡的系統(tǒng)，在合適的場(chǎng)景下可以將不利因素轉(zhuǎn)化為有利因素，產(chǎn)生新的免疫治療策略。

TCR/CD3復(fù)合物中的CD3ε亞基具有近膜正電殘基富集區(qū)（Juxtamembrane Basic residue Rich Sequence, JM-BRS），能夠與細(xì)胞質(zhì)膜的負(fù)電磷脂發(fā)生靜電相互作用，使得JM-BRS和臨近的酪氨酸信號(hào)模體ITAM插入到膜中，從而限制了JM-BRS對(duì)Lck激酶的招募以及Lck對(duì)Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif (ITAM)的磷酸化（Xu et al., Cell 2008; Shi et al., Nature 2013; Guo et al., Cell Res 2017; Li et al., PNAS 2017; Chen et al., PNAS 2023）。由于7a-HC具有3位和7位兩個(gè)羥基，在細(xì)胞膜中可以削弱細(xì)胞膜脂質(zhì)分子的排列致密性，使得細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)變得松散，由此幫助CD3ε胞內(nèi)區(qū)更好地插入膜中，進(jìn)而抑制了TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TCR信號(hào)是個(gè)雙刃劍，一方面會(huì)引發(fā)T細(xì)胞活化與增殖，使其獲得效應(yīng)功能；但同時(shí)也會(huì)加速T細(xì)胞的終端分化從而削弱T細(xì)胞記憶性。因此TCR信號(hào)需要被控制在合適的水平，從而獲得足夠的T細(xì)胞效應(yīng)功能且同時(shí)維持一定的干性，這樣才能產(chǎn)生充分且長(zhǎng)效的T細(xì)胞免疫反應(yīng)?；?/span>7a-HC的TCR信號(hào)抑制功能，研究團(tuán)隊(duì)在TCR-T細(xì)胞的體外擴(kuò)增階段進(jìn)行了數(shù)次7a-HC短期處理（每次20分鐘），可以明顯地抑制T細(xì)胞的基底信號(hào)，并明顯地增加記憶性T細(xì)胞的比例。7a-HC處理后的TCR-T細(xì)胞在長(zhǎng)期腫瘤殺傷中具有明顯的優(yōu)勢(shì)，該優(yōu)勢(shì)在動(dòng)物模型中體現(xiàn)為更好的腫瘤控制功能。該研究由此發(fā)現(xiàn)了TCR信號(hào)的新調(diào)控機(jī)制，并且基于此提出了TCR-T細(xì)胞治療的新策略。

分子細(xì)胞卓越中心博士研究生任正旭、上海科技大學(xué)博士研究生王琨、中國(guó)科學(xué)院生物物理所副研究員張勇為該論文的共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心研究員許琛琦、上海科技大學(xué)研究員王皞鵬以及中國(guó)科學(xué)院生物物理所研究員婁繼忠為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市科委、科技部、中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目的資助，以及分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的幫助與支持。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945624001673

瞬時(shí)7a-羥基膽固醇處理增加TCR-T細(xì)胞的記憶群體，促進(jìn)長(zhǎng)期免疫功能