2024年5月27日，《Neuroscience Bulletin》期刊在線發(fā)表題為《小鼠眶額葉皮層特定類型神經(jīng)元的全腦輸入和輸出圖譜》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室、腦認(rèn)知與類腦智能重點實驗室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心姚海珊研究組完成。該研究解析了投射特異性的眶額葉皮層神經(jīng)元的全腦輸入以及眶額葉皮層神經(jīng)元下游抑制性神經(jīng)元的全腦分布。

眶額葉皮層（Orbitofrontal cortex或Orbital area,?ORB）在獎勵信息處理、情緒信息處理、抉擇和靈活行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在人類患者中，ORB功能障礙與抑郁癥、強(qiáng)迫癥以及物質(zhì)使用障礙等精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。ORB與皮層、丘腦、杏仁核、紋狀體和中腦等腦區(qū)有廣泛的連接。不同的投射特異性O(shè)RB神經(jīng)元及其參與的環(huán)路，在刺激-獎勵關(guān)聯(lián)、決策制定和靈活行為等方面展現(xiàn)出多樣的功能。然而，投射特異性O(shè)RB神經(jīng)元的全腦輸入分布還不清楚。

除了向不同的下游腦區(qū)投射，ORB神經(jīng)元也可以根據(jù)其亞區(qū)位置進(jìn)行分類，包括外側(cè)、內(nèi)側(cè)和腹外側(cè)ORB神經(jīng)元。不同的ORB亞區(qū)具有功能異質(zhì)性。此外，特定ORB亞區(qū)的神經(jīng)元能夠與下游腦區(qū)的抑制性神經(jīng)元形成突觸連接，從而調(diào)控下游腦區(qū)的信息處理。但是，ORB神經(jīng)元靶向的特定類型抑制性神經(jīng)元的全腦分布還有待研究。

研究人員利用逆行病毒AAVretro-Cre標(biāo)記投射特異性的ORB神經(jīng)元，并在ORB注射改造過的狂犬病毒和Cre依賴的輔助病毒，繪制了五種投射特異性O(shè)RB神經(jīng)元的全腦輸入。這五種類型的ORB神經(jīng)元分別投向次級運動皮層（Secondary motor area, MOs）、初級視皮層（Primary visual area，VISp）、基底外側(cè)杏仁核（Basolateral amygdalar nucleus，BLA）、紋狀體的尾殼核（Caudoputamen，CP）以及中腦的腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）。發(fā)現(xiàn)不同的投射特異性O(shè)RB神經(jīng)元都接受來自皮層和丘腦的輸入。在軀體運動區(qū)（Somatomotor areas, MO）、前扣帶區(qū)（Anterior cingulate area, ACA）和丘腦背內(nèi)側(cè)核（Mediodorsal nucleus of thalamus, MD）等腦區(qū)中，輸入細(xì)胞的百分比在不同投射類型的ORB神經(jīng)元中表現(xiàn)出明顯差異。研究人員還選取了輸入腦區(qū)MD進(jìn)行功能連接的實驗。發(fā)現(xiàn)激活MD投往ORB的軸突末梢可以使大部分投向CP的ORB神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性突觸后電流（圖 1）。

圖 1 投射特異性O(shè)RB神經(jīng)元的全腦輸入。A?五種投射特異性O(shè)RB神經(jīng)元的全腦輸入分布。B?五種投射特異性O(shè)RB神經(jīng)元在不同丘腦區(qū)域的輸入細(xì)胞分布。C?大部分投向CP的ORB神經(jīng)元接受MD的功能性輸入。

研究人員進(jìn)一步使用PV-Cre或SST-Cre小鼠，分別在每個ORB亞區(qū)注射順行跨突觸病毒scAAV1-FLEX-EGFP，研究了ORB神經(jīng)元下游的表達(dá)小清蛋白（Parvalbumin, PV）或生長激素抑制素（Somatostatin, SST）的神經(jīng)元的全腦分布。發(fā)現(xiàn)ORB順行跨突觸標(biāo)記的PV或SST神經(jīng)元廣泛分布于皮層、紋狀體、蒼白球和丘腦等腦區(qū)。在包括軀體感覺區(qū)（Somatosensory areas, SS）和丘腦網(wǎng)狀核（Reticular nucleus of the thalamus，RT）在內(nèi)的腦區(qū)中，不同ORB亞區(qū)下游標(biāo)記的PV或SST神經(jīng)元比例存在顯著差異。研究人員也選取了輸出腦區(qū)RT進(jìn)行腦片電生理實驗，發(fā)現(xiàn)ORB神經(jīng)元與RT的PV或SST神經(jīng)元之間存在功能連接（圖 2）。

圖 2 ORB神經(jīng)元下游的特定類型抑制性神經(jīng)元的全腦分布。A?特定ORB亞區(qū)下游的PV或SST神經(jīng)元的全腦分布。B?ORB神經(jīng)元與RT的PV或SST神經(jīng)元存在功能連接。

綜上所述，該研究解析了投射特異性O(shè)RB神經(jīng)元的全腦輸入以及ORB特定亞區(qū)神經(jīng)元下游的抑制性神經(jīng)元分布，為進(jìn)一步探究ORB的功能提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。

該研究在姚海珊研究員的指導(dǎo)下完成，姚海珊組的研究生張毅杰和許曉鴻組的張雯副研究員是共同第一作者，徐敏組的王麗昭對圖譜數(shù)據(jù)分析做出了重要貢獻(xiàn)，姚海珊組的劉德陳、謝濤嶸和樂子薇也積極參與，腦智卓越中心的徐敏研究員和許曉鴻研究員以及華中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院的龔輝教授和李向?qū)幗淌谔峁┝酥匾膸椭Ｔ撗芯康玫娇萍疾?、國家自然科學(xué)基金委員會、臨港實驗室、中國科學(xué)院和上海市的資助。