帕金森病是繼阿爾茨海默病之后的嚴(yán)重威脅人類生命健康的第二大類神經(jīng)退行性疾病。其主要病理特征是α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）異常聚集在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)形成的Lewy小體，導(dǎo)致神經(jīng)元的退化和死亡。除此之外，與脂質(zhì)代謝相關(guān)的遺傳突變也被發(fā)現(xiàn)與帕金森病的發(fā)病有關(guān)。雖然我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到α-syn與脂質(zhì)之間的相互作用在其功能和聚集中起著一定的作用，但確切涉及的脂質(zhì)類型以及脂質(zhì)代謝問(wèn)題如何觸發(fā)α-syn的聚集和神經(jīng)退行性仍然不清楚。這方面的研究對(duì)于理解帕金森病的發(fā)病機(jī)制以及開發(fā)相關(guān)治療策略至關(guān)重要。

2024年5月25日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰課題組，朱正江課題組與美國(guó)辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)系刁佳杰課題組合作在National Science Review雜志在線發(fā)表了題為“Lysophosphatidylcholine binds α-synuclein and prevents its pathological aggregation”的研究成果。該工作首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了一類特異性識(shí)別帕金森病關(guān)鍵致病蛋白α-syn的單體形式的脂類分子，即溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC），并揭示了LPC在穩(wěn)定α-syn天然構(gòu)象及抑制病理聚集方面的關(guān)鍵作用，建立了帕金森病中脂質(zhì)代謝紊亂與α-syn病理聚集的內(nèi)在聯(lián)系，為治療帕金森病提供了新思路。

在本工作中，研究者們首先通過(guò)非靶向脂質(zhì)代謝組學(xué)的方法，在體外、細(xì)胞和小鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)并鑒定了α-syn單體的內(nèi)源性脂質(zhì)配體 – 溶血磷脂。進(jìn)一步研究表明，LPC可以誘導(dǎo)α-syn從相對(duì)無(wú)結(jié)構(gòu)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榫o湊、穩(wěn)定的α-helix結(jié)構(gòu)，并抑制α-syn的病理性聚集（圖1）。值得注意的是，引入帕金森病家族性突變體A30P會(huì)破壞α-syn與LPC的結(jié)合，從而促進(jìn)α-syn的病理性聚集。此外，溶血磷脂在細(xì)胞中的減少也會(huì)導(dǎo)致α-syn聚集的增加。本工作強(qiáng)調(diào)了LPC在保持α-syn的天然構(gòu)象以抑制異常聚集中的關(guān)鍵作用，建立了脂質(zhì)代謝功能障礙與帕金森病中α-syn異常聚集之間的潛在聯(lián)系。

圖1. LPC在體外和細(xì)胞水平抑制α-syn的病理性聚集

本研究由劉聰課題組，朱正江課題組和美國(guó)辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)系刁佳杰課題組合作共同完成，劉聰研究員，朱正江研究員和刁佳杰副教授為本文的共同通訊作者；中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士生趙春雨，涂嘉和王楚楚為文章的共同第一作者。該工作得到了來(lái)自于國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部及上海市科委等項(xiàng)目及基金的資助。