TMSCF₃作為一種經(jīng)典的向有機(jī)分子中引入含氟基團(tuán)的試劑，自上世紀(jì)90年代以來引起了有機(jī)化學(xué)家與藥物化學(xué)家的廣泛的關(guān)注與應(yīng)用。這一試劑在大部分情況下被用作氟碳源，在少數(shù)情況下也可作為硅基化試劑?？紤]到硅基和三氟甲基都是重要的官能團(tuán)，且硅基易于發(fā)生后續(xù)的轉(zhuǎn)化，因此，若能將TMSCF₃中的三氟甲基與三甲基硅基同時引入到產(chǎn)物分子之中，則可進(jìn)一步增加原子經(jīng)濟(jì)性，并獲得全新的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王曉明課題組長期致力于雙多核金屬催化研究。近期，他們以TMSCF₃作為官能團(tuán)化試劑，利用Sm/SmI₂單電子轉(zhuǎn)移活化惰性酰胺，成功實(shí)現(xiàn)了酰胺直接脫氧雙官能團(tuán)化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.?2024, 10.1021/jacs.4c04760）。在該反應(yīng)中，TMSCF₃展現(xiàn)出了全新的反應(yīng)模式：同時作為三氟甲基化試劑與硅基化試劑，兩個基團(tuán)被引入到了產(chǎn)物的同一個碳原子中，一步反應(yīng)即可得到含有高度官能團(tuán)化季碳中心的α-CF₃-α-TMS的胺類化合物。通過初步的機(jī)理研究、一系列動力學(xué)研究和與藍(lán)宇教授團(tuán)隊合作展開的理論計算研究相結(jié)合，初步證明了在該反應(yīng)體系中酰胺首先發(fā)生了兩次單電子還原生成了雙負(fù)離子中間體，隨后依次發(fā)生硅基化、釤(III)氧基團(tuán)的離去和三氟甲基負(fù)離子的親核進(jìn)攻得到最終的目標(biāo)產(chǎn)物。

圖1.?酰胺脫氧三氟甲基化/硅基化反應(yīng)

除了對底物進(jìn)行了考察之外，作者還將該方法應(yīng)用于一些藥物分子的轉(zhuǎn)化和合成中，結(jié)果表明該反應(yīng)可有效兼容一些復(fù)雜藥物分子結(jié)構(gòu)；進(jìn)一步的研究表明，產(chǎn)物中的TMS基團(tuán)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其它官能團(tuán)，為合成α-CF₃-α-季碳的叔胺類化合物提供了全新的方法。以上結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了所發(fā)展方法的實(shí)用性和應(yīng)用價值。

該研究受科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海市科委、寧波自然科學(xué)基金委以及河南師范大學(xué)的資助。