由于成年哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生能力非常有限，脊髓損傷 (spinal cord injury,SCI) 造成的傷害大多不可逆，往往導(dǎo)致永久性的運(yùn)動(dòng)、感覺和自主神經(jīng)功能障礙。盡管SCI的病程發(fā)展可以持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，但最主要、最劇烈的改變則發(fā)生在損傷后的數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)。因此，系統(tǒng)性地解析SCI在不同時(shí)間、不同損傷距離、不同解剖區(qū)域和不同細(xì)胞類別中發(fā)生的基因表達(dá)改變、分子調(diào)控程序和細(xì)胞響應(yīng)機(jī)制對(duì)于全面理解SCI的病理過程和制定有效治療方案至關(guān)重要。

2024年7月18日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心方燕姍課題組和合作者在Developmental Cell在線發(fā)表了題為“A spatiotemporal molecular atlas of mouse spinal cord injury identifies a distinct astrocyte subpopulation and therapeutic potential of IGFBP2”的最新論文。該研究利用空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)對(duì)SCI后分子和細(xì)胞水平的復(fù)雜變化進(jìn)行了全面深入的梳理和分析，刻畫了SCI后基因表達(dá)和分子變化的時(shí)空特征并繪制原位細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)圖譜，由此發(fā)現(xiàn)了一類SCI后定向遷移的、高表達(dá)Insulin-like growth factor binding protein 2 (Igfbp2) 的星型膠質(zhì)細(xì)胞亞群，并進(jìn)一步揭示其分泌蛋白IGFBP2可以促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)。

以往對(duì)SCI分子表達(dá)圖譜的研究主要依賴單細(xì)胞測(cè)序，但該技術(shù)缺乏空間位置信息和對(duì)應(yīng)的解剖學(xué)注釋，并且由于單細(xì)胞分離方法的局限使得某些細(xì)胞類別比如神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞等的捕獲比例遠(yuǎn)低于其生理狀態(tài)下的占比。在最新發(fā)表的這項(xiàng)研究中，方燕姍課題組與合作者以小鼠脊髓全橫斷模型為例進(jìn)行了基于10xVisium的多維空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，并建立了SCI的交互式時(shí)空數(shù)據(jù)庫(kù)（https://spasi.ccla.ac.cn/）。更具創(chuàng)新意義的是，該團(tuán)隊(duì)通過自主開發(fā)空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析的新計(jì)算策略和工具，繪制出脊髓損傷后原位細(xì)胞-細(xì)胞交互的動(dòng)態(tài)圖譜。

通過對(duì)以上數(shù)據(jù)的深度整合分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了一類在SCI后從脊髓白質(zhì)向灰質(zhì)定向遷移的星型膠質(zhì)細(xì)胞亞群，并通過譜系追蹤等實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這類亞群的存在及其細(xì)胞來(lái)源，該團(tuán)隊(duì)將其命名為“injury-induced, gray matter-relocated astrocytes (Astro-GMii)”。在接下來(lái)的機(jī)制和功能研究中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Astro-GMii亞群在SCI后高表達(dá)Igfbp2基因，后者不僅可以促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞的遷移、增殖和反應(yīng)性，并且其編碼的分泌蛋白IGFBP2可以加速神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，基于IGFBP2蛋白制備的生物復(fù)合材料可以明顯提高SCI后脊髓神經(jīng)元的存活率并有效促進(jìn)SCI小鼠的感覺和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

圖1?SCI引起Astro-GMii細(xì)胞激活和遷移并表達(dá)分泌蛋白IGFBP2促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的示意圖

綜上，該工作不僅為理解受損脊髓的時(shí)空重組提供了豐富的分子信息和有用的數(shù)據(jù)分析工具，而且鑒定出具有SCI治療潛力的新靶點(diǎn)IGFBP2蛋白，為未來(lái)推進(jìn)相關(guān)轉(zhuǎn)化研究和進(jìn)一步的機(jī)制探索奠定了基礎(chǔ)。

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心方燕姍研究員、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院彭廣敦研究員和暨南大學(xué)李昂副研究員為該文共同通訊作者；中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心博士研究生王澤清、欒天樂和中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士研究生李竺霞為共同第一作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金杰青項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委等項(xiàng)目和基金的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.06.016