2024年9月2日，中國科學(xué)院上海藥物研究所李亞平課題組在Advanced Functional Materials在線發(fā)表了題為“Inulin-based nanoparticle modulates gut microbiota and immune microenvironment for improving colorectal cancer therapy”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于菊粉衍生物的分子靶向藥物口服遞釋系統(tǒng)，將腸道菌群調(diào)控與藥物精準(zhǔn)遞送相結(jié)合，用于改善抗結(jié)直腸癌療效。

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是全球發(fā)病率和惡性程度最高的腫瘤之一。瑞格菲尼（Regorafenib, REG）是一種小分子多通路蛋白激酶抑制劑，2017年被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性CRC的替代療法。由于REG水溶性差，口服吸收效率低，為維持有效瘤內(nèi)藥物濃度需要多頻次、大劑量給藥，易引起劑量相關(guān)毒性。因此，開發(fā)能夠改善REG的藥代動力學(xué)性質(zhì)以及提高腫瘤靶向性的藥物遞送系統(tǒng)至關(guān)重要。

腸道菌群已被證明能夠通過多種機(jī)制對CRC的發(fā)展產(chǎn)生影響，調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道環(huán)境可以作為提高CRC治療效果的輔助手段。菊粉作為一類重要的益生元，能夠促進(jìn)有益菌增殖，調(diào)節(jié)代謝和維持免疫平衡，保護(hù)腸道屏障，且菊粉對胃酸和人體消化酶耐受，僅在結(jié)腸微生物作用下降解，可使其具備成為口服藥物腸道靶向遞送載體材料的潛力。

基于上述背景，研究團(tuán)隊(duì)合成了兩親性的菊粉-熊去氧膽酸偶聯(lián)物UDIN，其在水中自組裝并包載REG，形成益生元納米粒UIRN。研究結(jié)果顯示，UIRN在正常生理?xiàng)l件和上消化道環(huán)境中保持穩(wěn)定，在含腸道菌的介質(zhì)中藥物釋放率增加?？诜o藥后，UIRN能夠延緩REG的小腸轉(zhuǎn)運(yùn)，增加大腸分布，延長血液循環(huán)，增加瘤內(nèi)蓄積。同時，UIRN能夠顯著改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，提高有益菌、降低致病菌的比例，增加了腸道有益代謝物短鏈脂肪酸的含量。在荷CT26結(jié)直腸癌小鼠模型中，UIRN增加了瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1型極化并促進(jìn)淋巴結(jié)中樹突狀細(xì)胞熟化，減少了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫應(yīng)答。UIRN給藥期間腫瘤抑制率達(dá)95.4%，與奧沙利鉑或免疫檢查點(diǎn)抗體聯(lián)用則進(jìn)一步延長了生存期。在藥物誘導(dǎo)的腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠模型中同樣具有微生物調(diào)節(jié)和腫瘤抑制功能。該基于菊粉衍生物的腸道菌群調(diào)節(jié)-分子靶向治療一體化納米遞送系統(tǒng)有望為CRC治療提供新策略。

上海藥物所碩士研究生朱潤琪、袁文慧為論文共同第一作者。上海藥物所李亞平研究員、尹琦研究員為本文共同通訊作者。該研究得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金和山東省實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的資助。中國科學(xué)院上海高等研究院國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施對實(shí)驗(yàn)予以支持。

? ? 全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202407685

圖 UIRN實(shí)現(xiàn)腸道菌群調(diào)控和分子靶向治療一體化抗結(jié)直腸癌