2024年9月19日，中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月課題組在Cell Genomics期刊發(fā)表題為“Identifying compound-protein interactions with knowledge graph embedding of perturbation transcriptomics”的研究論文。該研究提出基于知識(shí)圖譜的計(jì)算模型PertKGE，以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的形式從微擾轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中解耦出化合物-蛋白質(zhì)相互作用（CPI）。

化合物和蛋白質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)中兩個(gè)最基本的實(shí)體，對(duì)它們之間相互作用的建模是藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。盡管目前仍然沒有一種通用的計(jì)算方法可以預(yù)測(cè)和解釋所有的化合物-蛋白質(zhì)相互作用，但是研究人員們可以利用不同的生物數(shù)據(jù)、從多種研究視角構(gòu)建化合物-蛋白質(zhì)相互作圖譜。

在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，微擾轉(zhuǎn)錄組學(xué)聯(lián)系起了藥物發(fā)現(xiàn)中最重要的實(shí)體（化合物）和組學(xué)數(shù)據(jù)之間的聯(lián)系，提供了化合物微擾受試體（單細(xì)胞、細(xì)胞系、病人）后產(chǎn)生的直觀微擾結(jié)果，為解耦化合物-蛋白質(zhì)相互作用（CPI）提供了全新的視角。然而由于生物數(shù)據(jù)的噪聲、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及轉(zhuǎn)錄組表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化等原因，CPI通常不會(huì)直接反應(yīng)在差異表達(dá)基因上，這為微擾轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析帶來了挑戰(zhàn)。

圖1. PertKGE的工作流

在該項(xiàng)研究中，研究人員提出了基于知識(shí)圖譜的PertKGE模型（圖1）。PertKGE模型受啟發(fā)于微擾組學(xué)分析中的因果推斷模型以及知識(shí)圖譜在藥物發(fā)現(xiàn)中的廣泛應(yīng)用，從因果視角來構(gòu)建新型的生物知識(shí)圖譜，其中包含三個(gè)組成部分：（1）原因部分（Cause）：化合物與受試體中的特定靶標(biāo)發(fā)生CPI；（2）過程部分（Process）：生物系統(tǒng)中多層級(jí)的調(diào)控事件（蛋白、RNA、DNA級(jí)別調(diào)控）對(duì)CPI信號(hào)進(jìn)行放大；（3）結(jié)果部分（Effect）：微擾結(jié)果以差異表達(dá)基因的形式被觀測(cè)。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合知識(shí)圖譜嵌入技術(shù)來建模因果鏈接，從而達(dá)到從差異表達(dá)基因中解耦CPI的目的。廣泛的計(jì)算實(shí)驗(yàn)表明PertKGE在化合物冷啟動(dòng)和靶標(biāo)冷啟動(dòng)場(chǎng)景中均取得了最好的CPI預(yù)測(cè)性能，并且其通過因果策略引入的多級(jí)調(diào)控事件緩解了CPI數(shù)據(jù)集中代表性偏差對(duì)模型學(xué)習(xí)的影響，從而大幅提高了預(yù)測(cè)的可靠性。

圖2.基于PertKGE的K-756作用靶標(biāo)研究

此外，研究團(tuán)隊(duì)將PertKGE整合進(jìn)基于表型和基于靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)流程中，發(fā)現(xiàn)了TNKS抑制劑K-756的新靶標(biāo)ENPP1，為其獨(dú)特的抗腫瘤免疫效應(yīng)提供了分子層面的機(jī)制解釋（圖2）；以10.8%的高命中率為治療結(jié)直腸癌和胰腺癌的新型靶標(biāo)ALDH1B1篩選到了5個(gè)具有全新骨架的苗頭化合物。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)將CPI預(yù)測(cè)任務(wù)對(duì)應(yīng)到藥物發(fā)現(xiàn)的真實(shí)場(chǎng)景中，從計(jì)算模擬和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證兩方面證明了PertKGE在藥物發(fā)現(xiàn)流程中的作用，為CPI圖譜的構(gòu)建和推理提供了一種全新的策略。

上海藥物所碩士倪圣焜、孔祥泰、陳正陽和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)聯(lián)培博士生張瑩瑩為本文的共同第一作者。上海藥物所鄭明月研究員、張素林副研究員與李敘潼副研究員為論文通訊作者。本研究得到了中國科學(xué)院基礎(chǔ)與交叉前沿科研先導(dǎo)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海藥物所與上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究項(xiàng)目、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)員項(xiàng)目、中國科協(xié)青年托舉人才工程以及上海市科技重大專項(xiàng)資助。感謝國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施規(guī)模化蛋白質(zhì)制備系統(tǒng)工作人員提供的技術(shù)支持和幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100655