癌癥具有高度異質(zhì)性，不同病人使用同樣藥物治療的效果可能有很大差別。據(jù)估計(jì)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批準(zhǔn)藥物的響應(yīng)率約在20%至80%之間，此外還有毒副作用和獲得性耐藥的問(wèn)題。個(gè)體化用藥和聯(lián)合用藥能達(dá)到提高療效、減少毒副作用、降低耐藥性的效果，是癌癥精準(zhǔn)用藥研究的重要任務(wù)，亟需基于大數(shù)據(jù)的計(jì)算模型提供支撐。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李虹研究組多年來(lái)在抗癌藥物療效建模方向持續(xù)深耕，發(fā)表了基于分子組學(xué)預(yù)測(cè)藥物響應(yīng)和肝癌藥物基因組相關(guān)的系列論文【Cancer Cell?2019, 36(2):179-193；Int J Cancer?2020, 146(6):1606-1617；J Genet Genomics?2021, 48(7):540-551; Brief Bioinform?2023, 24(1):bbac605】。但前期研究表明腫瘤用藥的計(jì)算分析仍存在諸多挑戰(zhàn)，例如：腫瘤臨床前模型和病人存在差異，計(jì)算模型缺乏泛化能力；藥物組合的作用機(jī)制復(fù)雜搜索空間大，對(duì)藥物聯(lián)用協(xié)同效果的準(zhǔn)確和穩(wěn)健估計(jì)仍很困難。為了解決這些問(wèn)題，李虹研究組近期發(fā)布了兩個(gè)新的人工智能模型。

10月18日，李虹研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Bioinformatics在線發(fā)表題為“Dual-view jointly learning improves personalized drug synergy prediction”的研究論文。論文構(gòu)建了一個(gè)雙視圖深度學(xué)習(xí)模型JointSyn來(lái)預(yù)測(cè)藥物組合的協(xié)同效應(yīng)（圖1）。JointSyn在各種基準(zhǔn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性方面均優(yōu)于現(xiàn)有的最先進(jìn)方法。進(jìn)一步的分析表明，雙視圖模型相比單視圖更擅長(zhǎng)區(qū)分協(xié)同與拮抗藥物組合。每個(gè)視圖能夠捕獲不同的協(xié)同作用特征，并在最終預(yù)測(cè)中發(fā)揮互補(bǔ)作用。此外，微調(diào)后的JointSyn在少量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)條件下提高了預(yù)測(cè)新藥物組合和癌癥樣本的泛化能力，展示了其強(qiáng)大的泛化性能。文章最后使用JointSyn生成了泛癌藥物協(xié)同作用的估計(jì)圖譜，并探索了不同樣本之間的差異模式。這些結(jié)果證明了JointSyn預(yù)測(cè)藥物協(xié)同作用的能力，可以為更好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供定量建議，也為個(gè)性化組合療法的開發(fā)提供有力支持。營(yíng)養(yǎng)與健康所博士生李學(xué)良為該論文的第一作者,李虹研究員為通訊作者。

10月24日，李虹研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Pharmaceutical Analysis在線發(fā)表題為“A disentangled generative model for improved drug response prediction in patients via sample synthesis”的研究論文。論文提出了一種用于藥物響應(yīng)預(yù)測(cè)的新型解耦合成網(wǎng)絡(luò)DiSyn，有效地將腫瘤細(xì)胞系模型上提取的知識(shí)泛化到患者數(shù)據(jù)，在藥物響應(yīng)預(yù)測(cè)方面達(dá)到最先進(jìn)的性能（圖2）。DiSyn旨在從標(biāo)記良好的源域數(shù)據(jù)（腫瘤細(xì)胞系）上構(gòu)建藥物響應(yīng)預(yù)測(cè)模型，并將其應(yīng)用于缺乏標(biāo)簽的目標(biāo)域（癌癥患者）。其核心策略是從輸入數(shù)據(jù)中分離出與藥物響應(yīng)相關(guān)的特征，并通過(guò)合成樣本來(lái)提高模型在目標(biāo)域的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。通過(guò)在解耦和合成之間進(jìn)行迭代，確保模型在目標(biāo)域中不斷提高其性能。在TCGA、I-SPY2和NIBR PDXE三個(gè)目標(biāo)數(shù)據(jù)集上的驗(yàn)證結(jié)果表明：基于癌癥細(xì)胞系構(gòu)建的DiSyn模型用于患者和小鼠時(shí)取得了優(yōu)于其它方法的準(zhǔn)確性。此外，DiSyn在乳腺癌患者中的應(yīng)用案例也展示了其在生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和藥物組合探索中的潛在價(jià)值。營(yíng)養(yǎng)與健康所博士生李坤實(shí)和博士生沈碧寒為該論文的共同第一作者,李虹研究員為通訊作者。

以上研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等項(xiàng)目的資助。同時(shí)也得到了海軍軍醫(yī)大學(xué)國(guó)家肝癌科學(xué)中心、營(yíng)養(yǎng)與健康所生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心高性能存儲(chǔ)與計(jì)算平臺(tái)的支持。

文章鏈接:

https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btae604

https://authors.elsevier.com/sd/article/S2095-1779(24)00225-9

圖1：雙視圖聯(lián)合學(xué)習(xí)JointSyn提高藥物組合協(xié)同性能預(yù)測(cè)

圖2：基于解耦與合成的DiSyn模型改進(jìn)抗癌藥物療效預(yù)測(cè)