催化不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)是構(gòu)建碳-碳鍵以及碳-雜鍵最高效的方法之一。在催化不對(duì)稱共軛加成中，常見(jiàn)的缺電子烯烴底物包括α,β-不飽和醛、α,β-不飽和酮、α,β-不飽和酯、α,β-不飽和酰胺、α,β-不飽和硝基化合物以及α,β-不飽和砜等。然而，α,β-不飽和酰胺的底物往往局限于活化的酰胺，普通α,β-不飽和酰胺由于其較低的親電性而在不對(duì)稱催化中得到很少的應(yīng)用。酰胺基團(tuán)是藥物分子和天然產(chǎn)物中常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)片段，因而開(kāi)發(fā)基于普通α,β-不飽和酰胺的催化不對(duì)稱加成反應(yīng)非常必要。 

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的殷亮課題組一直致力于銅催化的不對(duì)稱反應(yīng)的研究。在前期的研究中，殷亮課題組發(fā)現(xiàn)，二芳基膦氫在銅催化劑(一價(jià)銅-雙膦絡(luò)合物)和有機(jī)堿的作用下會(huì)生成銅-二芳基膦物種，該物種被用于對(duì)α,β-不飽和硫代膦的共軛親核加成反應(yīng)，以高立體選擇性構(gòu)建了系列手性1,2-雙膦衍生物（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7057–7062）。

近期，該課題組將該物種用于普通α,β-不飽和酰胺的催化不對(duì)稱共軛膦氫化反應(yīng)，取得了新的研究進(jìn)展（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09654）。

殷亮課題組發(fā)現(xiàn)，銅-二芳基膦物種的強(qiáng)親核性可以彌補(bǔ)普通的α,β-不飽和酰胺的弱親電性，從而順利實(shí)現(xiàn)對(duì)其的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)。該反應(yīng)產(chǎn)率優(yōu)秀，立體選擇性好，底物兼容性好(RCONH₂類型的酰胺仍可適用),反應(yīng)條件溫和，具有100%的原子經(jīng)濟(jì)性。此外，該反應(yīng)被成功用于不對(duì)稱二芳基膦氫的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，構(gòu)建了一系列具有膦手性的膦-酰胺類化合物。值得一提的是，他們利用核磁共振氫譜進(jìn)行的機(jī)理研究表明二苯基膦氫先與銅催化劑絡(luò)合然后才發(fā)生脫質(zhì)子。此外，使用核磁共振磷譜進(jìn)行的機(jī)理研究表明Cu(I)-(R,R_P)-TANIAPHOS絡(luò)合物在過(guò)量的二苯基膦氫存在下仍具有較好的穩(wěn)定性，這是該反應(yīng)能夠取得優(yōu)秀的不對(duì)稱誘導(dǎo)的關(guān)鍵。最后，殷亮課題組利用該方法學(xué)合成了一個(gè)手性Pincer型雙膦-鈀絡(luò)合物，該絡(luò)合物在查爾酮的不對(duì)稱共軛膦氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)秀的不對(duì)稱催化效果，這表明了該方法學(xué)在不對(duì)稱合成中潛在的應(yīng)用性。 

此項(xiàng)研究工作由李彥博同學(xué)和田虎同學(xué)共同完成。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委、上海有機(jī)所和中科院天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。 

                  圖1 一價(jià)銅催化的不飽和酰胺的不對(duì)稱共軛膦氫化反應(yīng)