——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國科學(xué)院辦院方針
2月8日，PNAS發(fā)表了中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所王婧研究員、俞飚院士研究團(tuán)隊(duì)、房鵬飛研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院馮海忠研究員合作的最新研究成果“特異抑制自噬關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TFEB的小分子化合物研發(fā)”。這項(xiàng)工作首次報(bào)道了具有明確作用機(jī)理，高效抑制自噬關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TFEB（transcription factor EB）的小分子化合物。
自噬促進(jìn)腫瘤的快速生長，導(dǎo)致腫瘤對(duì)多種治療產(chǎn)生抗性。抑制自噬是一種很有前景的腫瘤治療策略。然而，目前缺乏適合臨床使用的有效的自噬抑制劑。探索新型自噬靶點(diǎn)和高效特異的自噬抑制劑具有重要意義。轉(zhuǎn)錄因子TFEB 是自噬的中心轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，系統(tǒng)調(diào)控溶酶體生物發(fā)生和功能相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，直接響應(yīng)外界營養(yǎng)狀態(tài)的改變，調(diào)控細(xì)胞自噬狀態(tài)。盡管大量研究表明TFEB在自噬調(diào)控過程中的核心作用，但是由于TFEB作為轉(zhuǎn)錄因子，沒有已知的可用于藥物設(shè)計(jì)的活性口袋，目前沒有直接、高效的TFEB小分子抑制劑報(bào)道。
圖1 小分子化合物EO在基因組水平選擇性抑制TFEB的轉(zhuǎn)錄活性
通過高靈敏度的篩選模型建立和高通量篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物小分子艾曲波帕(Eltrombopag, EO）可以顯著抑制TFEB?；跈C(jī)制研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了EO通過結(jié)合TFEB的basic helix-loop-helix-leucine zipper（bHLH-LZ）結(jié)構(gòu)域，特別是HLH結(jié)構(gòu)域的底部表面，影響TFEB識(shí)別DNA。團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了小分子化合物EO，在體外和細(xì)胞環(huán)境中破壞TFEB-DNA相互作用，在基因組水平選擇性抑制TFEB的轉(zhuǎn)錄活性，以劑量依賴的方式抑制自噬，并在動(dòng)物模型中增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)化療藥物替莫唑胺的敏感性。綜上，團(tuán)隊(duì)首次研發(fā)了具有明確作用機(jī)理，高效特異的TFEB小分子抑制劑EO，為多種腫瘤類型治療提供了新的潛在協(xié)同治療方案。該項(xiàng)工作在PNAS雜志在線發(fā)表（https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2213670120）。
圖2?小分子抑制劑EO與TFEB結(jié)合干擾CLEAR DNA識(shí)別，抑制自噬反應(yīng)
上海有機(jī)所博士生林雨琦、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院博士生施琪琪為該論文的第一作者，上海有機(jī)所王婧研究員、房鵬飛研究員、俞飚院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院干細(xì)胞研究中心馮海忠研究員為該論文的共同通訊作者。這項(xiàng)工作得到了上海有機(jī)所丁克研究員、王震研究員大力支持。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海市科委的項(xiàng)目資助。
