存在于一些非核糖體肽類天然產(chǎn)物中的1-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷結(jié)構(gòu)往往賦予天然產(chǎn)物良好的抗腫瘤和抗菌活性：高張力的氮丙環(huán)的強親電性可導(dǎo)致DNA烷基化。2008年，上海有機化學(xué)研究所劉文課題組報道了含該結(jié)構(gòu)的阿嗪霉素的生物合成基因簇（Chem. Biol. 2008, 15, 693-705），并對其生物合成進行了探索。相關(guān)研究表明，氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)單元的形成首先以谷氨酸為前體，在氨基載體蛋白水平進行線性骨架的構(gòu)筑，接著在游離的氨基酸水平形成氮丙環(huán)。近期，上海有機化學(xué)研究所房鵬飛研究員和劉文研究員合作，報道了在非核糖體聚肽合成酶的協(xié)助下，氧化酶異源四聚體催化進一步環(huán)化，完成氮雜雙環(huán)的形成。

　　研究小組首先通過綜合利用阿嗪霉素和非昔羅霉素生物合成中負責(zé)氮雜雙環(huán)形成前兩個階段的基因或酶，制備了線性氨基酸前體和后續(xù)的氮丙環(huán)中間體。隨后研究結(jié)果顯示氮雜雙環(huán)形成的后續(xù)階段在非核糖體聚肽合成酶所構(gòu)成的裝配線上，氧化酶催化底物發(fā)生進一步環(huán)化，形成氮雜五元環(huán)。為探究氮雜五元環(huán)的形成機制，作者解析了氧化酶的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明其以異源四聚體的形式發(fā)揮功能?；诰w結(jié)構(gòu)，作者通過定點突變、同位素標記和生化表征對這種特殊的氧化酶異源四聚體的催化機制進行了解析。

　　研究表明，在含此結(jié)構(gòu)的非昔羅霉素的生物合成中，氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)單元需先從裝配線上釋放，在氨基酸水平進行官能化以及與纈氨酸縮合，形成最終的成熟分子。而在阿嗪霉素的生物合成中，此結(jié)構(gòu)單元需留在裝配線水平與其它單元組裝。該研究加深了我們對于非核糖體聚肽合成酶化學(xué)的認識。氮雜雙環(huán)藥效基團由于高張力和多手性中心，在化學(xué)合成上極具挑戰(zhàn)，因此對此藥效基團形成機制的研究對后續(xù)利用合成生物學(xué)手段，設(shè)計、開發(fā)更多含有相似氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)單元的藥物分子具有重要意義。

　　該研究成果近期在“Journal of the American Chemical Society”上發(fā)表（DOI：10.1021/jacs.2c12507）。有機所博士研究生程藝苑為論文的第一作者，房鵬飛研究員和劉文研究員為通訊作者。該工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委相關(guān)基金的大力資助。