肝癌是影響人類健康最常見的惡性腫瘤之一，肝炎和肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，約3/4的肝癌與肝炎病毒HBV/HCV感染相關(guān)。目前，手術(shù)切除仍是肝癌首選的治療方式，但術(shù)后的高復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率是制約肝癌病人生存率的瓶頸。近年來，越來越多的研究表明，上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）作為鏈接“炎癌轉(zhuǎn)化”的重要紐帶，在促進腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤耐藥、以及腫瘤干性維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

多聚免疫球蛋白受體pIgR是I型跨膜糖蛋白受體，通過感受炎性微環(huán)境介導(dǎo)細胞內(nèi)多聚免疫球蛋白A和多聚免疫球蛋白M的極性轉(zhuǎn)運，在先天與后天免疫中均發(fā)揮重要作用。

上海藥物研究所研究團隊經(jīng)過多年潛心研究，首次發(fā)現(xiàn)高表達pIgR在體內(nèi)外均顯著誘導(dǎo)肝癌細胞的上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進肝癌的早期復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。深入機制探討表明，pIgR通過在早期內(nèi)涵體以Smad2為橋梁、募集活化Smad復(fù)合物，誘發(fā)EMT的發(fā)生；功能區(qū)域剖析結(jié)果顯示，pIgR胞內(nèi)段的Ser682與Ser734兩個殘基在EMT轉(zhuǎn)化事件中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別值得指出的是，與pIgR轉(zhuǎn)運功能密切相關(guān)的胞外段以及胞內(nèi)段的Tyr677、 Tyr743、Ser673和Ser735四個氨基酸殘基均不參與pIgR 的EMT惡性轉(zhuǎn)化過程。為了探究pIgR表達與肝癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)性，通過與中山醫(yī)院樊嘉課題組合作，發(fā)現(xiàn)pIgR高表達與肝癌預(yù)后密切相關(guān)，在HBV陽性肝癌病人中意義尤為顯著，進一步分析表明pIgR是肝癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測標(biāo)志物。

腫瘤研究領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊美國《國立癌癥研究所雜志》（J Natl Cancer Inst，影響因子14.697）于10月24日在線刊登了該項研究成果。同期，美國M.D.安德森癌癥中心Sendurai A Mani博士以“pIgR: Frenemy of inflammation, EMT, and HCC progression”為標(biāo)題對該研究進行了述評，認為不同于pIgR傳統(tǒng)的免疫防御功能，該研究報道了首個免疫球蛋白受體pIgR作為關(guān)鍵的炎癥介導(dǎo)者，通過誘導(dǎo)EMT促進了肝炎向肝癌的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化，在肝癌耐藥及肝癌干性維持方面可能發(fā)揮著重要的調(diào)控作用；pIgR作為肝癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測標(biāo)志物，為肝癌的早期診斷和治療提供了分子標(biāo)志物與靶標(biāo)，對規(guī)避治療風(fēng)險具有重要的指導(dǎo)意義；同時，pIgR介導(dǎo)免疫球蛋白轉(zhuǎn)運與EMT惡性轉(zhuǎn)化功能域的不同，為特異性靶向pIgR介導(dǎo)EMT提供了重要的干預(yù)策略，這種選擇性作用模式可能是賦予其發(fā)揮抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、克服非特異性靶向免疫轉(zhuǎn)運功能所致毒副作用的關(guān)鍵。

該研究工作挑戰(zhàn)了對pIgR傳統(tǒng)功能認識的局限，為重新定義免疫球蛋白受體家族的“非經(jīng)典功能”奠定了重要的理論基礎(chǔ)，為“炎癌轉(zhuǎn)化”提供了一個全新的研究視角，為免疫球蛋白受體的免疫防御與免疫背叛的兩面性研究提供了重要范例。

論文鏈接：http://jnci.oxfordjournals.org/content/early/2011/10/18/jnci.djr360.full

評述鏈接：http://jnci.oxfordjournals.org/content/early/2011/10/18/jnci.djr421.full