1月31日，中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所孟廣勛研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院劉辰瑩課題組合作，在國(guó)際著名期刊Nature Immunology發(fā)表了題為“Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth”的研究論文，首次揭示了腫瘤細(xì)胞內(nèi)由Caspase-3切割產(chǎn)生的短形式IL-18（白細(xì)胞介素18）通過(guò)動(dòng)員NK細(xì)胞抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究成果。

以CAR-T細(xì)胞療法為代表的腫瘤免疫治療策略近年來(lái)取得顯著進(jìn)展；然而多種實(shí)體瘤對(duì)腫瘤免疫治療的響應(yīng)率依然較低，迫切需要理解腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，開發(fā)新的應(yīng)對(duì)策略。CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞是人體監(jiān)視腫瘤的主要免疫細(xì)胞。作為天然免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組分，NK細(xì)胞免疫應(yīng)答快、抗腫瘤范圍廣、通用性好、毒性低，成為抗癌治療的新焦點(diǎn)。然而，腫瘤細(xì)胞通過(guò)特定基因的突變或沉默等多種方式逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。IL-18在許多腫瘤細(xì)胞中表達(dá)降低，提示IL-18的缺失可能是腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊的重要機(jī)制。?

IL-18首先以沒(méi)有活性的前體形式產(chǎn)生，即Pro-IL-18，Caspase-1可將其切割為成熟形式分泌至細(xì)胞外，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，但該過(guò)程很容易被白介素18結(jié)合蛋白（IL-18BP）干擾。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的IL-18發(fā)揮抑癌功能，但與其傳統(tǒng)的成熟形式無(wú)關(guān)，而是通過(guò)Caspase-3切割產(chǎn)生的短形式IL-18實(shí)現(xiàn)的。短形式IL-18的豐度與結(jié)直腸癌患者臨床樣本中腫瘤的發(fā)展顯著負(fù)相關(guān)。與成熟IL-18不同，短形式IL-18不會(huì)分泌到細(xì)胞外，而是進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)改變STAT1的磷酸化狀態(tài)，促進(jìn)ISG15的分泌從而強(qiáng)化NK細(xì)胞的抗腫瘤功能。綜上，該研究發(fā)現(xiàn)IL-18被Caspase-3特異性切割后生成一種新型的功能片段，并闡明了其獨(dú)特的抗腫瘤功能和機(jī)制，不僅拓展了對(duì)IL-18分子的生物學(xué)認(rèn)識(shí)，還為腫瘤免疫治療提供了新靶點(diǎn)，具有理論創(chuàng)新和應(yīng)用潛力。

圖：成熟IL-18和短形式IL-18的抗腫瘤機(jī)制對(duì)比圖（Figdraw繪制）

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02074-7

【研究團(tuán)隊(duì)】

中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所孟廣勛研究員為該論文的通訊作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院劉辰瑩教授為共同通訊作者；中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所博士后沈俊辰為論文第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所博士生張瑜和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院博士生唐文博為論文共同第一作者。該工作得到了中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科技重大專項(xiàng)及上海市自然科學(xué)基金的支持。