6月18日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所呂偉研究組聯(lián)合國(guó)內(nèi)外合作者，在Nature Immunology期刊在線發(fā)表題為“CARD11 signaling regulates CD8??T cell tumoricidal function”的研究論文。該研究利用免疫缺陷患者來(lái)源的T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）信號(hào)蛋白CARD11突變體，通過(guò)構(gòu)建Card11不同基因突變型小鼠，揭示了TCR信號(hào)通路強(qiáng)度與腫瘤中T細(xì)胞耗竭性分化的關(guān)系。首次闡明了腫瘤內(nèi)持續(xù)TCR刺激誘導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭并非其抗腫瘤功能的喪失，而是對(duì)異質(zhì)性腫瘤識(shí)別的缺陷。這也提示：調(diào)控CARD11介導(dǎo)的TCR信號(hào)強(qiáng)度，能夠改變腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤CD8??T細(xì)胞的克隆多樣性，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，為癌癥免疫治療提供了新思路。

CD8? T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中受到持續(xù)的腫瘤抗原刺激，從而分化成耗竭性CD8? T細(xì)胞（exhausted CD8? T cells,Tex）。一直以來(lái)，耗竭性分化被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的重要因素。然而，近年來(lái)研究也表明，Tex仍具有一定的抗腫瘤能力，但其功能受到腫瘤抗原性低及多種免疫抑制性受體的制約。因此，深入探索Tex分化的分子機(jī)制，對(duì)開(kāi)發(fā)更有效的腫瘤免疫治療策略具有重要意義。

為此，研究人員基于攜帶多種CARD11突變的轉(zhuǎn)基因小鼠建立腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)CD8? T細(xì)胞中TCR下游CARD11信號(hào)強(qiáng)度過(guò)高阻滯了CD8? T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的耗竭性分化；相反，相對(duì)溫和的TCR信號(hào)強(qiáng)度反而促進(jìn)了Tex在腫瘤中的分化和積累。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分選小鼠及人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腫瘤組織中浸潤(rùn)的CD8? T細(xì)胞進(jìn)行體外殺傷實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了Tex擁有強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞殺傷功能。然而，對(duì)Tex進(jìn)一步進(jìn)行的單細(xì)胞TCR測(cè)序發(fā)現(xiàn)，Tex群體呈現(xiàn)出高度寡克隆化特征，其TCR免疫組庫(kù)的多樣性顯著受限，這意味著Tex只能識(shí)別非常有限的腫瘤抗原。由于腫瘤持續(xù)突變和進(jìn)化導(dǎo)致的抗原逃逸，Tex最終無(wú)法有效清除腫瘤。最后，研究人員還進(jìn)一步闡明了CARD11這一骨架蛋白通過(guò)感受上游TCR信號(hào)強(qiáng)度來(lái)調(diào)控TCR復(fù)合體在胞內(nèi)運(yùn)輸與降解，從而決定了CD8??T細(xì)胞的分化命運(yùn)。該研究首次通過(guò)揭示TCR信號(hào)強(qiáng)度與Tex分化的負(fù)相關(guān)性，證明了腫瘤抗原識(shí)別多樣性受限是Tex無(wú)法清除腫瘤的關(guān)鍵原因。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所呂偉研究員，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Michael J Lenardo研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所張燕研究員，首都醫(yī)科大學(xué)北京兒科研究所張鵬研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院李鶴城教授為文章的共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡榆博士，趙其凡博士，博士研究生覃應(yīng)全，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所梅頌博士為論文共同第一作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委原創(chuàng)項(xiàng)目以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所-上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院協(xié)同創(chuàng)新中心的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41590-025-02192-w

圖：TCR信號(hào)通路強(qiáng)度與腫瘤中T細(xì)胞耗竭性分化的關(guān)系