自發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默?。ㄋ追Q老年癡呆癥）100多年來，全球用于臨床治療的藥物只有5款，臨床獲益不明顯。全球各大制藥公司在過去的20多年里，相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的阿爾茨海默病治療藥物，320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物已宣告失敗。

　　中國方案何以沖出重圍？“其他藥物是靶向單一病因，我們走了一條完全不同的道路，運(yùn)用‘整體觀’，而不是頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳。”九期一？首席科學(xué)家、中科院上海藥物所學(xué)術(shù)所長耿美玉用了一張大象的圖片來這說明這個(gè)“整體觀”。

　　創(chuàng)新，就是要做從0到1的突破。與國際上將治療靶點(diǎn)聚焦在β淀粉樣蛋白、Tau蛋白不同，耿美玉團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑，顛覆性揭示了九期一？靶向腦-腸軸的抗阿爾茨海默病發(fā)病的全新機(jī)制。九期一？是一種從海藻中提取的寡糖藥物，可通過抑制β淀粉樣蛋白聚集、調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、降低神經(jīng)炎癥等多靶特性，發(fā)揮其抗阿爾茨海默病作用。

　　糖，是構(gòu)成生命的重要物質(zhì)，但糖在科學(xué)研究中一直被忽略。一開始，人們以為糖只是能量物質(zhì)，后來發(fā)現(xiàn)是結(jié)構(gòu)物質(zhì)，再后來發(fā)現(xiàn)是重要的信息物質(zhì)，它對(duì)于一些復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展起了重要作用。不僅精子卵子的活動(dòng)離不開糖，人的機(jī)體免疫也離不開糖，許多腫瘤病人也被發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞膜糖鏈異常。與此同時(shí)，糖類的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，四個(gè)糖分子可以組成3萬多個(gè)不同序列，因而給做藥帶來很大困難。

　　沒有科研自信，就沒有九期一？的今天?！白?997年我們建立了第一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，從海藻中提取到了這種寡糖后，九期一？的作用機(jī)制到底是什么？我們一直被專家質(zhì)疑?！惫⒚烙裾f。別人都在做小分子藥物，而用糖類藥物來治療老年癡呆，不管是結(jié)構(gòu)確定、質(zhì)量控制、制備工藝，還是模型建立、評(píng)價(jià)體系、體內(nèi)代謝過程研究等，從未有過先例。

　　耿美玉（前排左一）聯(lián)合團(tuán)隊(duì)部分成員

　　“一路走來非常孤獨(dú)?！惫⒚烙襁煅实卣f，在這條“前無古人后無來者”的科學(xué)道路上進(jìn)行探索，需要突破現(xiàn)有認(rèn)識(shí)的局限，更需要大無畏的勇氣。作為一名科學(xué)家，她原本只需做探索性研究就行了，但她執(zhí)著于要把研究做成一個(gè)新藥。今年9月以前，在22年的漫長探索中，耿美玉沒有發(fā)過一篇相關(guān)論文，除了大年三十休息一天，她每天都是從家里到實(shí)驗(yàn)室，再從實(shí)驗(yàn)室到家里。

　　為期36周的3期臨床研究結(jié)果表明，九期一？可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，認(rèn)知功能量表評(píng)分改善2.54分，從治療第4周起，九期一？即出現(xiàn)顯著療效，且持續(xù)穩(wěn)健地改善。九期一？安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

　　“我們最終要用規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來說話。”耿美玉介紹，他們報(bào)給國家藥品監(jiān)督管理局的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資料多達(dá)179箱、53萬頁。   

　　多年來，我國在藥物研究上一直是跟蹤創(chuàng)新，包括抗腫瘤藥物在內(nèi)，真正意義上的中國原創(chuàng)藥物少之又少。

　　耿美玉聯(lián)合團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病的進(jìn)程中，腸道菌群紊亂可誘發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。近年來，人們對(duì)胃腸道菌群的認(rèn)知逐漸加深。目前研究證實(shí)，腸道菌群失衡與自閉癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等疾病都有著密切聯(lián)系。

　　中科院院士陳凱先說，當(dāng)今人類的疾病譜發(fā)生很大變化，許多非傳染性的慢性病沒有明確的病原體，而是多因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病。一直以來的阿爾茨海默病藥物研發(fā)，都是從腦部去探尋原因，耿美玉研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用整體觀創(chuàng)新研發(fā)機(jī)制，帶來了耳目一新的成果。

　　正是因?yàn)檫x擇了全新的藥物靶點(diǎn)、作用策略、治療模式和物質(zhì)基礎(chǔ)，在輝瑞、禮來等國際著名藥企紛紛宣告在這個(gè)領(lǐng)域的失敗后，耿美玉研究團(tuán)隊(duì)提出的“中國方案”不僅給沉睡了17年的阿爾茨海默病新藥市場(chǎng)帶來了希望，還將引領(lǐng)國際糖類藥物研發(fā)新方向。（原刊載于《解放日?qǐng)?bào)》客戶端上觀新聞 記者黃海華 俞陶然）