【中國科學報】科學家發(fā)現遺傳性痙攣性截癱致病新機制
文章來源：腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心 | 發(fā)布時間：2021-12-23 | 【打印】 【關閉】
近日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室研究員劉靜宇研究組通過對遺傳病家系的連鎖分析和Sanger測序，并結合細胞系模型分析，發(fā)現遺傳性痙攣性截癱(HSP)致病基因SPAST編碼的截短蛋白質spastin可以通過異構體特異性的方式干擾微管的動態(tài)平衡，進而導致HSP的發(fā)生。此研究進一步提出spastin的截短突變體可能通過長期的細胞積累方式影響皮質脊髓束的功能，為探究遺傳性痙攣性截癱4型（SPG4）的致病機制和開展治療提供了新的方向。12月20日，該研究成果在線發(fā)表于《運動障礙》。
遺傳性痙攣性截癱是一種遺傳和臨床異質性神經退行性疾病，其主要特征是下肢進行性痙攣和無力。由SPAST基因突變引起的痙攣性截癱4型是最常見的常染色體顯性遺傳的HSP亞型。目前普遍認為該基因突變導致的蛋白質功能喪失引起單倍量不足是該疾病的致病機制，但該學說并不能很好地闡明痙攣性截癱的臨床表型和突變蛋白質功能損傷程度之間的相關性，并且相應的臨床干預治療進展也十分緩慢。
SPAST基因主要編碼M1（68 kDa）和M87（60 kDa）兩種異構體并發(fā)揮微管剪切活性，維持微管的動態(tài)平衡。劉靜宇研究組前期收集了六個自然村的三個大的遺傳性痙攣性截癱家系（247名成員，共67名患者），通過連鎖分析將三個家系的致病區(qū)段同時定位到SPAST基因座，進一步的Sanger測序證實所有病人均攜帶SPAST的一個新的插入突變c.985dupA（p.Met329Asnfs*3），該突變產生兩種截短異構體dupA-M1和dupA-M87，這兩種突變體的蛋白質降解速率降低。與此同時，還發(fā)現dupA-M1與微管緊密結合（細胞內纖維狀分布），并且阻斷了微管的解聚過程；而dupA-M87卻均勻地分布于胞質與細胞核中，并未顯示出對微管解聚的干擾。
同時，研究人員發(fā)現SPAST突變導致的spastin截短體可以在細胞內長時程積累，因此可能導致高表達spastin的皮質脊髓束及其遠端軸突中產生細胞毒性。此外，該研究一定程度上揭示了突變體spastin可能通過異構體特異性的方式影響皮質脊髓束的功能，從而導致遺傳性痙攣性截癱疾病。但是其具體的作用機制還有待進一步探索。
